혈액 및 혈장분획제제 안전관리 개선방안

2000. 11.

식품의약품안전청

목  차

Ⅰ. 현황	1

가. 혈장수급현황	1

나. 혈액 및 혈장분획제제 관리체계	2

※ 그간의 주요추진경위	2

Ⅱ. 외국의 혈장분획제제 관리동향	3

가. 혈장품질 검사방법 개선추진	3

나. 새로운 혈액매개 전염인자관리 강화	3

다. 관리체계	4

※ WHO에서의 혈액 및 혈액제제 관리동향	5

Ⅲ 문제점	6

Ⅳ 개선방안	11

혈액 및 혈장분획제제 관리개선 방안

○ 최근 혈장분획제제 관리에 대한 문제발생

- 미국에서 수입된 비주사용 혈장으로 알부민주사 제조

- 혈우병 치료제에서 A형 바이러스 검출

○ 전세계적으로 혈액 및 혈장분획제제에 대한 안전관리의식 제고

- WHO에서는 2000년을 □혈액안전의 해□로 지정

- 새롭게 출현하고 있는 변종 CJD등『혈액매개질병인자』에 대한 관심고조

※ 일본의 혈장분획제제를 통한 ADIS감염사례

- 70년대 말 일본내 혈장부족으로 미국혈장 수입추진

- □81년 :  AIDS 등장

- □85년 : AIDS 진단시약개발, 혈액을 통한 감염확인 및 바이러스 불활화방법 도입

- 80년대초 미국으로부터 수입된 혈장으로 제조된 혈우병치료제로 혈우병환자 2,000여명이 AIDS 감염

Ⅰ. 현황

가. 혈장수급현황

<표1 99년 및 2000년도 혈장수급계획>

(단위:리터)

	1999년	2000년
총 계	620,000	650,000
국 내 혈 장	450,000	480,000
수 입 혈 장	170,000	170,000

나. 혈액 및 혈장분획제제 관리체계

○ 혈액 및 혈장분획제제에 대한 공공관리 원칙 유지

- 혈액 및 혈장분획제제 관리를 대한적십자사로 일원화

- 대한적십자사가 완제품 생산시설 및 판매망 구축시까지 기존의 민간업소(동신제약, 녹십자) 활용

※ 혈장분획제제 : 혈액에서 분리된 혈장을 원료로 하여 혈장내에 포함된  알부민 등의 각종 단백질을 변질시키는 일없이 분획해서 얻을 수 있는 제제

○ 수입혈장 검사 및 관리체계

- 당해년도 혈장수급량계획수립 및 승인

- 수입거래선선정 및 현지실태조사

- 수입혈장에 대한 품질검사(수입업소 및 적십자)

- 품질검사실적 분기별 보고

< 그간의 주요 추진경위>

○ □78년 혈장분획제제 장 □단기 대책수립

- 장기적으로 적십자사가 원료 및 완제품 생산전담

- 단기적으로 기존 허가업소(녹십자, 동신)로 제한

○ □91.7「혈장분획제제 관리대책」수립

- □94.1.1부터 모든 혈장분획제제의 공급 및 수입을 적십자로 일원화

○ □94.1.1 혈장분획제제 공공관리 일원화 시행

- 적십자사가 원료 및 완제품 수급계획을 수립하고 복지부 승인

- 적십자사가 완제품 생산시설 및 판매망 구축시까지 민간업소 활용

○ □96. 7「혈장분획제제 공공관리를 위한 공급계약」3년 연장

○ 2000.3.28  공급계약 1년간 추가 연장

※ 현재 보건복지부에서 모든 혈장분획제제에 대한 관리를 적십자사로 일원화하는 문제에 대하여 보건사회연구원에 연구용역중으로  동 결과를 토대로 최종 방안 확정예정

Ⅱ 외국의 혈장분획제제 관리동향

가. 혈장품질검사방법 개선추진

○ 기존 혈장등에 대한 바이러스검사방법의 검사한계를 극복하기위해 기존 항체검사외 핵산검사(NAT:Nucleic acid Amplified Test) 를 실시 또는 의무화 추진중

- 유럽의 경우 □99.7부터 HCV에 대한 핵산검사 의무화

- 미국의 경우 2000.9 현재 동 검사도입을 위한 검토 진행중

- 일본의 경우 법규화되어 있지 않으나 각 혈액원에서 □99.7부터 핵산검사 실시중(HIV, HCV, HBV)

○ 미국 FDA, WHO, NIBSC(세계표준품위원회), EPFA(유럽혈장분획협회)간에 정기적인 회합을 통해 구체적 검사방법등을 논의중

※ 핵산검사: 혈액 및 혈장분획제제의 바이러스 감염여부를 진단함에 있어 현재는 혈청학적 검사에 의해 항체가 형성된 이후 동 항체를 진단하는 방식이나 동 방식은 항체가 형성되기 이전의 잠복기간(window period)에는 바이러스 감염에도 불구 확인 불가능. 이에따라 바이러스의 핵산을 직접 진단하는 방식이 핵산검사임

나. 새로운 혈액매개 전염인자 관리강화

○ 현재 선진국의 경우 혈액을 매개로 하여 전염될 수 있는 질병요인을 관리하기 위하여 전염경로, 위험성, 제조방법 및 제조공정상 관리대책등에 대한 검토 진행중

- 미국의 경우 6개 바이러스 또는 미생물오염에 대한 검토 및 평가를 진행중이며 , 동 작업에는 NIH와 CDC가 공동으로 참여

※ 검토대상 : 새로운 HIV 변종바이러스, 새로운 간염바이러스, human virus type 8, CJD(Cretzfeld-Jakobs Disease) 및 변종CJD, human parvovirus B19, 박테리아에 의한 혈액오염

○ 특히 최근엔 변종 CJD에 대한 연구보고가 있었으나, 이를 진단하거나 치료할 수 있는 방법이 없어 이에 대응하기 위한 각국의 노력이 진행중임

- 통상적인 대응방안으로는 가족력이나 지역적요인(6개월이상 영국거주)을 감안하여 혈액채취를 선별적으로 하고 있으며, 1980년이래 bovine 인슐린사용자, 인성장호르몬사용자, 갑상선호르몬사용자 또는 brain tissue 이식환자의 혈액은 공여자에서 제외

- 유럽 CPMP(Committee for Proprietary Medicine Products) 및 미국의 경우 변종 CJD환자의 혈장으로 제조된 제품은 회수하다는 것이 타당하다는 견해를 발표 (98.2 및 □99.12)하고 영국등 변종CJD가 발생한 국가로부터 제조된 알부민을 첨가제로 사용하지 않도록 권유

다. 관리체계

○ 혈액 및 혈장분획제제에 대한 전담기구 운영

- 미국 : CBER내 혈액제제관리국이 전담

- 유럽 : CPMP내 BPWP(Blood and Plasma Working Party)가 전담

- 일본 : 후생성 의약품안전국내 혈액대책과 전담

○ 미국의 경우 □99년부터 혈액에 대한 전담 사후관리팀운영

- 명칭 : Team Biologics

- 구성 : 총 19명으로 혈액 및 혈장분획제제 사후관리 전담

- 운영 : 기존 GMP 약사감시원중에서 선발하여 생물학적제제에 대한 특별교육 실시

○ 기타  각국에서는 혈액제제 허가시 바이러스 불활화에 대한 바리데이션 자료를 반드시 제출의무화

-  미국의 경우 허가사항 변경 부분에 대하여는 사안의 중요도에 따라 3 category로 분류하여 허가사항 변경절차를 탄력적으로 운영

○ 국가별 사후관리 특징

국 가	사 후 관 리	특 징
미 국	매 Lot에 대한 서류심사후 판매, 필요시 일부품목 검사실시	판매전 서류심사, 시험을 요하는 업체 또는 품목에 따라 시험실시
독 일	매 Lot 혈장 및 제품에 대한 품질검사 실시후 판매	시판허가에 관한 기간을 5년으로 제한하고 재평가에 의해 기간연장
일 본	매 Lot 국검후 판매	생물학적제제 기준에 수재된 검정항목중 일부 항목만 실시

※ 참고사항 :  WHO에서의 혈액 및 혈액제제 관리동향

○ WHO에서는 2000년을 혈액안전의 해로 지정하고 사업본부 개념의 BLS(Blood Safety Unit) 운영

< BLS 기능>

- 활동목표 : WHO 회원국 국민들이 혈액 및 혈액제제를 안전하게 사용할 수 있도록 함

- 주요업무

· 혈액 및 혈액제제 안전문제의 국제적 인식향상

· 혈액 안전성분야에 관련된 국가 및 국제적기관과 협력권장

· 혈액 안전성확보 전략개발 및 기술적지원

· 혈액 자급자족에 대한 전략과 지침개발

· GCBS(Global Collaboration for Blood Safety)를 통한 혈액매개 질병감염인자 지침, 시험방법, 바이러스 불활화방법개발등 추진

Ⅲ. 문제점

가. 품질관리분야

○ 품질검사의 한계

- 현재 국내의 품질검사방법은 혈청학적검사(serological test)에 의한 항체(antibody)검사로서 항체형성이전 검사시 바이러스 검출확인에 한계 발생 (window period)

<표 2>    항체 및 항원검사에 의한 검사능력 비교

- 선진외국의 경우 window period의 검사한계를 극복하기위해 기존의 항체검사외 핵산검사를 추가 또는 추가추진중

- 동 핵산검사를 통해 항체검사에서는 음성인 혈장중 양성으로 확인된 시험결과(유럽실시)는 아래와 같음

	HCV	HBV	HIV-1	HAV	B19
조사대상	6,615,422	6,615,422	6,615,422	1,584,720	2,316,720
양성반응	843	101	6	5	185
10만당 확율	12.7	1.5	0.1	0.3	8.0

나. 새로운 혈액매개 질병에 대응분야

○ 새로운 혈액매개 전염인자관리를 위한 전담인력부족

※ 미국은 동문제를 FDA, CDC, NIH 공조하에 관리중에 있음

○ 여타 국가와의 협력체계미흡

- 신종 출현 혈액매개 전염인자관리를 위한 국제적 활동에 참여 미흡

· WHO, 미국, EU등은  유기적인 협조체계를 구축하여 감염, 치료는 물론 진단 및 관리동향에 대하여 지속적인 협의중

- 현 국내 기술수준에서는 진단 및 관리방법 개발에 국제적인 협력필요

○ 외국 회수·폐기 조치 혈장등에 대한 정보확보 미흡

- 현재까지 혈장수출국에서 회수·폐기조치혈장에 대하여 국내업소에 통보한 바 없으며, 이를 보증하기 위한 국내규정도 없는 상태임

다. 관계법령 및 규정분야

○ 수입혈장 검사 및 관리의 법적근거 미비

- □ 수입혈장 검사 및 품질관리요령□이 □98년 규제개혁에 의한 법령 정비시 법률근거 미비로 폐지됨

- 현재 대한적십자사는 법적 근거가 없는 상태에서 종전 규정을 준용하여 품질검사 및 업소에 대한 관리감독 시행

○ 법규내용의 세분화 및 선진화 미흡

- 혈액제제분야의 발전으로 시험방법등이 현재 업계에서 실시되고 있는 내용과 부합되지 않은 부분이 많아 이에 대한 전반적인 재검토 필요

- 미국은 고어 부통령의 특별지시에 의해 □97년부터 혈액제제관련 규정 전반에 대한 전수 평가 실시중 (Blood Action Plan)

○ 환경변화에 따른 제도적 제어장치 미비

- 혈액관리법개정 및 국제혈장가격의 상승으로 인한 품질관리가 상대적낮은 혈장 사용 가능성 증대

라. 혈액 및 혈장분획제제 관리체계 분야

○ 사후관리의 실효성 강화필요

- 고도의 전문성과 경험이 필요한 혈장분획제제 제조업소의 사후관리를 GMP에 대한 일반지식만 가진 지방청의 약사감시인력이 담당

○ 혈장관리 인프라 구축필요

- 헌혈금지 대상자에 대한 정보공유체계 미비 (혈액채취병원(121개병원), 혈액원 및 대한적십자사간)

※ 미국은 주민안전번호 (national security number)로서 혈액공여제외자에 대한 정보가 전국 어디서나 확인가능 (NDDR: National Donor Deferral Reference)

마. 관리체계 재검토 요인 발생

○ 허가관리의 합리성 강화 필요

- 혈장분획제제 허가시 바이러스에 대한 안전관리를 보증할 수 있는 체계 강화필요

※ 미국, 일본, 유럽의 경우 허가진입시 바이러스 불활화 공정바리데이션 자료제출의무화

- 또한 허가이후 허가사항 변경은 사안의 경중에 관계없이 매번 변경토록 규정하고 있어 업계의 규정 미준수 또는 원할한 사업진행에 방해요소로서 작용

· 이에따라 해당업소에서는 허가취득시 포괄적인 제조방법으로 허가받기를 선호함으로써 정부 스스로 관리소홀 요인제공

○ 혈장검사의 효율성 증대 필요

- 임가공용 혈장 ( 제3국에서 혈장을 의뢰해서 전량 완제품으로 재수출하는 혈장)에 대해서도 국내사용 혈장과 동일한 대한적십자사의 지도·감독(현지실태조사)과 시험검사를 의무화함으로써 관리범위 확대에 따른 관리의 효율성저하 초래

○ 혈장수급계획 조정요인 발생

- 그간 혈장분획제제(알부민등)의 오·남용방지를 위해 전체 혈장사용량을 통제하여왔으나 의약분업 및 실구입가 상환제 도입으로 오·남용의 개연성 상실 및 의약품사용에 따른 경제적 이윤동기 약화

- 반면 매년 혈장수급을 통제함으로서 혈장분획제제의 원할한 시장유통에 저해요소로서 작용

※ 실제 알부민의 경우 현 보험급여심사기준에서 알부민 수치가 3.0 (g/dl)이하인 경우에 투여하도록(정상인 4.2∼4.8) 하고 있으나 실제 병의원에서는 물량부족으로 2.5이하의 환자에게만 투여

Ⅳ. 개선방안

<추   진   전   략>

문제점개선	관리체계 강화 및 업계자율성 확대	안전관리 장기인프라 구축
○ 품질검사방법 개선 추진 ○ 혈액관련 전담조사팀 구성 (Team Biologics) ○ 혈액공여자 관리강화 - NDDR체계도입	○ 허가관리 합리화 - 허가전 바이러스 불활화자료 제출의무화 ○ 시험검사의 합리적개선 - 수입혈장검사체계개선 - 임가공용혈장관리체계 개선 ○ 혈장수급승인제도 개선	○ 혈액 및 혈장분획제제 관련 규정정비 ○ 신종 혈액매개 전염인자 관리체계 구축 ○ 국제기구(WHO)와의 협조체계 구축 ○ 혈장분획제제 투여자에 대한 Feed Back 체계 구축

가. 품질검사방법 개선 추진

○ 선진외국에서 실시 또는 추진중인 핵산검사법 도입 추진

- 핵산검사 의무화를 위한 법적 근거마련 (의약품안전국)

- 각 바이러스의 특성을 감안한 장단기 핵산검사법 도입추진계획 마련 (평가부)

- 혈장에 대한 핵산검사 적용을 위한 계획제출지시 (대한적십자사)

- 핵산검사 도입에 따른 사전준비 작업 실시 (안전국 및 평가부)

· 시험실 하드웨어 및 소프트웨어 가이드라인 설정

· 검사의 신뢰성 확보를 위한 시험방법별 바리데이션 검증

· 각 시험방법에 대한 검사사이즈 결정

· 표준품 개발등

※ 참고사항 : 핵산검사에 따른 비용상승 문제

- 핵산검사 도입시 HCV(C형 간염바이러스) 기준으로 진단시약금액만 년간 50억원 정도의 추가비용 발생

- 따라서 혈장분획제제 원가상승에 따른 보험약가에서의 보상문제 및 업계대비를 위한 전문가 간담회 및 공청회등 추진

나. 혈액매개 전염인자 관리체계 구축

○ 전담관리팀의 구성

- 구성 : 업계, 학계, 대한적십자사, 식약청, 국립보건원 전문가

- 기능

· 새롭게 출현하고 있는 혈액매개전염인자에 대한 정기적 안전평가

· 평가결과에 대응하기 위한 효율적 방안제시( 진단방법, 표준품개발등에 대한 추진방향제시)

· WHO( BLS )와의 협력체계 구축

·국제미팅에의 정기적 참석

○ 각 신종 혈액매개 전염인자에 대한 데이터베이스 구축

다. 혈액 및 혈장분획제제관련 규정 정비

○ 법령정비시 폐지된『혈액분획제제용 수입혈장 검사 및 품질관리』의 내용을 약사법시행규칙에 반영추진

○ 현행 생물학적제제 기준 및 시험방법을 세분화하고 국제화하기 위한 재평가 실시

○ 기타사항

·현행 혈장수출업소 또는 신규 혈장수출업소와의 계약시 해당국의 회수·폐기혈장에 대해서는 수출업소로부터 반드시 통보받을 수 있도록 관련규정개정

·국내혈장분획제제 사용시 국내혈장을 우선적으로 사용하고 부족분에 한하여 수입혈장을 사용토록 규정

·국내 사설혈액원으로부터 공급받은 혈장으로 혈장분획제제 제조금지 의무화

라. 혈액관련 전담 조사팀 구성 (Team Biologics)

○ 전담반의 구성 : 의약품안전국, 생물학평가부등으로 6인선발

○ 전담반에 대한 특별교육 프로그램 실시

○ 전담반 운영 및 가동

- 전담반은 연차계획에 따라 생물학적제제 제조업소의 약사감시를 직접수행

- 문제성이 있는 혈장분획제제에 대한 평가로부터 시작

○ 분야별 중점관리사항에 대한 사후관리 실시

마. 관리체계의 효율성 제고

○ 국제기구(WHO)와의 긴밀한 협조체계 구축

- 혈액 및 혈장분획제제 전반에 대한 안전관리를 추진하고 있는 WHO 내 BLS(Blood Safety Unit)와 협조체계 구축

○ 허가관리의 합리성 제고

- 혈장분획제제 허가(기허가 품목포함)시 바이러스불활화 공정 바리데이션자료 제출 의무화

- 미국 FDA에서 채택하고 있는 category 별 허가변경시스템 도입

○ 시험검사의 합리적 개선

- 임가공용 혈장에 대해서는 전적으로 업소의 자율적 관리체계로 전환

○ 혈장진입단계의 관리강화

- 혈액 공여자에서 제외된 사람의 정보를 혈액취급기관간 공유할 수 있는 시스템 추진 건의 (보건복지부)

※ 보건복지부에서는 동 개념과 유사한 사업을 추진하였으나 예산상의 문제로 추진 중단

○ 혈장수급승인제도 개선

- 매년초 실시하던 혈장수급계획승인 업무를 단순 실적보고 형태로 개선하여 합리적인 시장기능에 의해 혈장분획제제가 유통될 수 있도록 조치

○ 혈장분획제제투여자에 대한  Feed Back 체계구축 추진

- 변종 CJD등 오염된 혈장으로 제조된 혈장분획제제를 투약받은 사람에 대한 제2차 공여자로서의 역할 제한등을 위한 추적관리 시스템 구축