원료의약품등록제도 도입방안 검토(안)

2000.12.19

식품의약품안전청

의 약 품 안 전 국

목   차

Ⅰ. 추진배경	1

Ⅱ. 그간의 추진내용	2

Ⅲ. 연구사업 내용 및 검토 결과	2

Ⅳ. 외국의 사례	3

Ⅴ. 원료의약품등록제도 도입방안 검토(안)	4

가. 등록방법(안)	5

나. 자료제출범위 검토(안)	8

다. 제도시행 방안	10

라. 원료의약품등록제도 도입 전제조건인 운영 전문인력 충원	11

Ⅵ. 기대효과	12

※ 참고사항

참고1. 신약, 생동성품목, 스테로이드, 항생제 등 품목 현황	12

참고 2. 수입 원료의약품 제조시설 등 실사규정 검토(안)	14

참고 3. 원료의약품등록제도 도입관련 법령개정사항 검토	15

Ⅰ. 추진배경

□ 완제의약품 제조시 사용되는 원료의약품에 대한 체계적 관리가 없이는 양질의 완제의약품 품질확보를 기대하기 어려움

□ 최근 원료의약품의 대외의존도(□85년 55% ∀ □98년 86%)가 높고 수입대상국도 미국 및 유럽에서 중국, 인도 등으로 다변화

○ 국내 제조 원료의약품에 대하여는 BGMP실시등 품질향상을 기하고 있으나,

○ 수입 원료의약품은 BGMP실시여부 등 별도의 확인과정없이 수입됨으로써 국내 생산원료와 수입원료간의 형평성 문제와 이에 따른 완제의약품 품질에 대한 불신감 상존.

□ 의약분업실시에 따라 의약품 품질에 대한 사회적 관심이 증대되고 원료의약품의 체계적 관리로 양질의 완제의약품공급이라는 국민적 기대에 부응

	<원료의약품관련 최근 문제발생 사례>
□ 저질, 불량원료의약품의 사용으로 완제의약품 전체에 대한 사회적 불신으로 비화(예 : 빈혈약 페리친제제) □ 항말라리아약인 □클로로퀸□을 화공약품으로 제조하여 안전성 문제 제기(□99.국정감시 지적사항) □ 원료의약품 관리부재에 의한 약효불신 보도(동아일보 □00.5.31-6.3) □ 원료의약품 불법유통으로 의료기관 등에서 불법 사용·조제로 사회적 문제야기

Ⅱ. 그간의 추진내용

□ □99.8 ∼ 2000.2. : □원료의약품안전관리제도연구용역사업□

○ 연구기관 : 한국보건사회연구원

□ 2000.5 ∼ 11: 전문가 토론회(4회 개최)

○ 원료의약품등록제도 추진목표 및 도입방안 등 마련

Ⅲ. 연구사업 내용 및 검토 결과

□ 주요연구내용

○ 우리나라 원료의약품 안전관리제도의 현황평가 및 분석

○ 미국 및 유럽, 중국 등 주요 외국의 원료의약품 안전관리제도 비교

○ 우리나라 원료의약품산업 현황 및 분석

○ 원료의약품 안전관리의 기본방향 및 추진전략 제시

□ 연구결과에 의한 제안 내용

○ 원료의약품에 대한 등록제 또는 허가제 제안

- 원료의약품 등록제 : 원료의약품에 대해서는 등록관리만 하고 추후 해당 완제의약품 허가신청자료를 검토할 때 원료부분을 동시 평가하는 완제의약품 중심의 일원화방안(원료허가제 폐지)  ∀ 합리적 대안으로 제안

- 원료의약품 허가제 : 완제의약품과는 별도로 원료의약품에 대한 허가제를 도입함으로써 원료와 완제를 이원화 관리(수입원료의약품 허가제도 도입)

- 제안사유 : 허가제가 등록제보다 강력한 관리방안이나 국제적 표준, 통상마찰 및 제도의 탄력성을 고려(허가제는 규제완화라는 시대정신에 역행)

○ 완제의약품중심의 일원화 관리체계에 의한 변화에 능동적 대처와 파급성을 고려하여 등록제의 단계적 도입제안

- 1단계(2001.1.1 시행) : 등록자 자격은 수입자에 한하며, 자료제출수준은 현행 국내 원료의약품 허가수준으로 함. 국내생산 원료업소에 한하여 GMP제도를 의무화함.

- 2단계(2005년 시행) : 등록자 자격은 외국 제조업자까지 확대하고, 자료제출수준는 GMP 제품표준서 수준으로 향상시키며, 수입원료의약품에 대해서도 GMP를 의무화함.(업계준비기간 확보)

Ⅳ. 외국의 사례

□ DMF(Drug Master File) 제도 [미국(유럽의 경우 EDMF)]

○ 미국에서는 완제의약품허가시 원료에 관한 자료(제조시설, 공정, 원료물질, 불순물, 안정성데이터 등)를 제출토록 하고 있는데 이를 일명 □Drug Master File□이라고 함.

- DMF를 별도로 FDA에 등록하게 하는 방식도 병행할 수 있으며, 완제제조업자가 파일링된 원료를 사용토록 함.

○ 매년 DMF내용을 갱신(변화가 없는 경우 신고 서한)

○ DMF 제출자료의 기밀성 유지, 등록방법 등에 일부 차이가 있음.(붙임 1 참조)

□ 유럽약전규격적합인정(COS : Certificate of Suitability)제도

○ 유럽 내에 유통되는 원료물질에 대한 품질기준으로 유럽약전 제정(1993)

○ 이에 해당 원료물질은 유럽약전규격 등에 적합토록 적합인정서 발급

○ 수수료

구분	금액(Euro)	Won(1Euro=970원)
최초 출원시 수수료 매 5년 단위의 갱신시 상호 및 주소변경 개정시 Minor change에 따른 개정시 Major change에 따른 개정시	3,000 Euros 1,500 Euros 500 Euros 1,000 Euros 1,500 Euros	2,910,000 1,455,000 485,000 970,000 1,455,000

○ COS의 사후관리 : 갱신(Update) : 5년

- 개정(Revision) : 다음의 경우 EDQM사무국에 보고

·원료물질의 품질, 안전성 또는 효능에 영향을 미칠 수 있는 중요한 변화(Major Change)

·보유자 주소 또는 명칭의 변경 등 작은 변화(Minor Change)

Ⅴ. 원료의약품등록제도 도입방안 검토(안)

	<원료의약품등록제도 추진목표>
□ 원료의약품 안전관리 제도마련으로 의약품에 대한 소비자의 신뢰성 제고 □ 완제품과 원료의약품간의 상호 연계성을 강화 □ 국내 원료의약품 산업의 국제경쟁력 제고

	< 도 입 방 안 >
□ 원료의약품등록자료 검토 ○ 완제의약품은 → 허가(신고) (등록원료사용) ○ 원료의약품은 → 등록(Drug Master Filing) □ 단계적 추진으로 업계혼란최소화 및 제도 조기정착 유도 □ 원료의약품 등록제도 운영에 필요한 전문인력 충원

원료의약품등록제도 세부도입방(안)

가. 등록방법(안)

항목	방안Ⅰ 완제·원료별도검토	방안Ⅱ 완제·원료동시검토
등록방법	□원료등록 ·완제허가신청시 등록서 첨부 ※완제허가 및 원료동시 신청도 가능	□완제·원료 동시 검토 ·완제허가 및 원료등록
등록제출자	□국내제조업자, 외국제조업소국내지사, 수입자	(좌동)
검토기간	□원료검토기간 필요 □등록원료사용시 완제허가가능 - 추가 검토기간 필요없음. □미등록 원료사용시 완제허가불가 - 완제검토기간 증가	(좌동) (좌동) (좌동)
처리기간	□처리기간 : 3개월(실사 또는 보완있는 경우 처리기간 연장)
신청자간의 관계 (완제↔원료)	□대등관계 □원료선(先)등록 가능 □완제는 원료선택 광범위		□원료는 완제에 종속관계 □원료선등록불가 □완제는 원료선택 협소
관리대상 품목	□별도 등록이 가능하여 많을 것으로 예상		□별도 등록이 불가하여 적을 것으로 예상
자료제출 보호	□완제제조자는 등록여부 확인 - 등록기관만 자료 보유		□원료제조자는 완제제조자에게 자료노출(open part) - close part는 등록기관에 직접 제출
변경(갱신)	□중요변화가 있을 경우 변경신청 및 갱신기간 설정
현지실사	□등록자료 검토후 문제우려품목에 대하여 선별적 실사실시
비용	□외국제조업소 실사시 수익자 부담원칙에 의거 등록자가 부담
등록자간의 형평성	□등록의 선후(先後) 보다는 등록된 원료의 경쟁력에 관건인 방안 □일정등록기간을 두고 동시시행 필요	□최초등록자에게 유리한 제도 -검토기간이 등록된 제품에서는 별도 요구되지 않음 -후발원료업체는 완제업자의 원료선택시 신청가능

<업무흐름도 : 완제·원료 별도 검토 방안(방안I)>

<업무흐름도 : 완제·원료동시 검토 방안(방안II)>

나. 자료제출범위 검토(안)

<방안Ⅰ> BGMP수준 자료제출요구(안)	<방안2> 최소 자료제출요구(안)
1. 물리화학적 특성과 안정성 자료 가.이름 나.구조식 다.물리, 화학적 특징 라.구조해설 마.안정성 1)안정성시험용 batch개요 2)시험개요(가속·가혹시험조건(3개월 이상), 장기보존시험조건) 3)시험결과 4)결론 2. 제조기관자료 가.제품과 관련된 시설 1)원료제조시 참여한 모든 기관의 이름·주소 2)도면(당해시설 및 그중의 위치) 3)제조환경(사용기계, 공조시설 등) 4)조직(필요시 제출) 나.외국의 제품 등록현황 3. 제조와 포장방법 가.원료약품의 합성, 분리, 정제 등에 사용되는 방법(회사의 know-how 제외 가능, 사용용매 종류는 나열) 1)출발물질·용매·시약, 기타 물질 2)제조공정 흐름도 3)<제1법>, <제2법>으로 기재 가능. 나.원료물질의 제조, 공정, 포장에 수행되는 공정관리방법 4. 품질관리 가. 출발물질들의 기준 및 시험 방법 나. 중간체들의 기준 및 시험 방법	1. 물리화학적 특성과 안정성 자료 가.이름 나.구조식 다.물리, 화학적 특징 <미제출> <미제출> 2. 제조기관자료 가. BGMP Certificate 또는 이에 준하는 자료 가.외국의 제품 등록현황 3. 제조공정 흐름도 <좌항의 가-나 미제출> <미제출>

<방안Ⅰ> BGMP수준 자료제출요구(안)	<방안2> 최소 자료제출요구(안)
5. 용기 가.포장재료에 대한 정보(저장방법 포함) 나.구성요소 및 최종 포장상태의 사진 6.원료물질에 대한 상세내역과 분석방법 가.최종제품의 기준 및 시험방법 및 연속 3번 batch 이상의 시험성적서 나.잔류용매(필요시 제출) 1)잔류용매종류, 2)잔류기준 및 시험방법 다.분석법·분석법의 validation (약전, 공정서 등 허가사항 등에 확립된 경우제외) 7. 검체	<미제출> <미제출> <미제출>

※6.나.잔류용매 제출이 필요한 경우

○ 제도시행초기 신약과 다음의 용매사용시 risk-benefit의 관점에서 명확한 이유 및 잔류용매자료를 제출하는 것을 원칙으로 함.(ICH, Class I수준)

용매명칭	농도 한도치(ppm)	비고
벤젠	2	발암성
사염화탄소	4	독성 및 환경 유해성
1,2-디클로로에탄	5	독성
1,2-디클로로에탄	8	독성
1,1,1-트리클로로에탄	1,500	환경 유해성

○ 점진적으로 다음의 Class II까지 제출토록 함.

용 매	PDE (mg/day)	농도한도치 (ppm)	용 매	PDE (mg/day)	농도한도치 (ppm)
아세토니트릴	4.1	410	헥산	2.9	290
클로로벤젠	3.6	360	메탄올	30.0	3000
클로로포름	0.6	60	2-메톡시에탄올	0.5	50
시클로헥산	38.8	3880	메칠부칠케톤	0.5	50
1,2-디클로로에텐	18.7	1870	메칠시클로헥산	11.8	1180
디클로로메탄	6.0	600	N-에칠피롤리돈	48.4	4840
1,2-디메톡시에탄	1.0	100	니트로메탄	0.5	50
N,N-디메칠아세트아미드	10.9	1090	피리딘	2.0	200
N,N-디메칠포름아미드	8.8	880	설포란(sulfolane)	1.6	160
1,4-디옥산	3.8	380	테트라린	1.0	100
2-에톡시에탄올	1.6	160	톨루엔	8.9	890
에칠렌글리콜	6.2	620	1,1,2-트리클로로에텐	0.8	80
포름아미드	2.2	220	크실렌	21.7	2170

**Permmited daily exposure : 의약품중에 잔류하는 용매의 1일 섭취허용 최대량

□ 특이사항 및 장단점

항목	BGMP자료제출 : 수준의 자료제출(안정성자료 등)	최소자료제출 : 제조공정도, BGMP Certi 수준의 자료제출
등록자	□BGMP업소 자료제출 용이 □외국등록 원료 제출이 용이 □중·하위 업체 제출자료 어려움	□모든 업소에서 제출용이
BGMP와의 관계	□BGMP정착측면에서 관련자료 제출로 당해업소의 BGMP이행여부 확인가능	□BGMP정착측면에서 단순 certificate 첨부로 실제확인 어려움
등록율(추산)	□80%이하(추산, 자료제출수준)	□80%이상(추산, 자료제출수준)
저질원료차단	□방안2. 보다는 까다롭기 때문에 차단효과가 비교적 큼	□등록이 용이하여 차단효과가 적음.
국내산업	□가격경쟁 해소 및 신뢰회복 - 품질경쟁력 회복 예상	□가격경쟁이 일부 해소

다. 제도시행 방안

□ 시행시기 및 대상품목 검토

항목		제 1 안	제 2 안
시행 시기	1단계 2단계 3단계	□2002년(등록제도시행) □2003년부터 (연차별 등록) □2005년(자료제출확대)	□2003년(등록제도시행) □2004년부터 (연차별 등록) □2006년(자료제출확대)
시행 대상	시행일 (1년간)	□신약, 생동대상품목 □스테로이드제 □항생제	□신약, 생동대상품목
	시행일 (1년이후)	□연차별 등록추진	□스테로이드제 □항생제 ※기타 성분 : 연차별 등록
	시행일 (3년이후)	□미국·EU수준 등록자료 제출	□미국·EU수준 등록자료 제출
업무부담		큼	적음
안전관리효과		큼	적음
향후계획		연도별재평가와 같이 연도별 공고후 등록 실시

□ 최초 시행방안 검토

항목	(제1안) 대상원료군 모두 적용	(제2안) 신규신청품목부터 적용
관리의 측면	□일정기간 예고후 등록원료만 사용토록함 ∀관리의 형평성 및 용이성 도모	□등록원료사용과 비등록원료 공존으로 시장혼선 예상
자료작성인력	□급격한 업무량 증대	□완만한 업무량증대 - 초기 소규모인력으로 가능
검토인력	□급격한 업무량 증대	□완만한 업무량증대 - 초기 소규모인력으로 가능
검토의 측면	□검토인력에 맞는 자료제출필요

라. 원료의약품등록제도 도입 전제조건인 운영 전문인력 충원

○ 원료의약품 등록제도는 안전관리를 위한 신규업무로서 현재 본청(26명) 및 지방청(51명) 인력으로 동 제도도입은 매우 어려우므로 단계적 시행에 따른 인력 채용 등 특단의 조치 필요

<업무내역>

- 원료의약품 등록·갱신 및 변경관리

- 원료에 대한 외국 현지실사

- 등록원료에 대한 Database 작업

- 의약품 기준규격검토 등 원료의약품 관리 실시

<업무추진능력의 검증 및 교육의 필요성>

- 원료의약품의 관리는 제조공정, 의약품생산에 대한 기본개념과 process의 이해를 위한 약학·화학·생물학적 지식이 없이는 불가능

- 새로운 제조공정 도입과 외국 현지 실사업무 수행을 위한 재교육장치 전문·기술행정

Ⅵ. 기대효과

○ 저질·불량원료의약품 차단에 의한 완제의약품안전관리 강화

○ 완제의약품의 질적 향상으로 의약품에 대한 국민적 신뢰회복

○ 국내 제약원료 생산기술력에 의한 시장경쟁력 강화

※ 참고사항

참고1. 신약, 생동성품목, 스테로이드, 항생제 등 품목 현황

참고2. 수입 원료의약품 제조시설 등 실사규정 검토

참고3. 원료의약품등록제도 도입관련 법령개정사항 검토

<참고자료>

참고 1. 신약, 생동성품목, 스테로이드, 항생제 생산품목 현황

□ 제제별 규모(약효동등성, 신약및신약복제품)	(2000.6.말현재)

성분제제별 총 수	비교용출시험등 대조약			생물학적동등성시험 대조약
	원개발	다빈도	선발
811	275	254	54	228※
전문:654(80.6%) 일반:157(19.4%)	전문:211(76.8%) 일반: 64(23.2%)	전문:181(71.3%) 일반: 73(28.7%)	전문:34(63.0%) 일반:20(37.0%)	전문:228(100%)

□ 스테로이드제 생산규모(□99.생산실적, 단위천원)

분류번호	약효군명	생산품목수	생산실적
241	뇌하수체호르몬제	8	13,017,016
242	수액신호르몬제	1	248,031
243	갑상선０부갑상선호르몬제	25	9,566,542
244	단백동화스테로이드제	8	1,443,368
245	부신호르몬제	134	44,689,064
246	남성호르몬제	14	2,661,565
247	난포호르몬및황체호르몬제	34	16,614,786
248	혼합호르몬제	1	128,560
249	기타의호르몬제，항호르몬제를포함－	36	26,860,775
계		261	115,229,707

○ 성분수 : 약 80성분(재조합호르몬제 포함)

□ 항생제 생산규모(□99.생산실적, 단위천원)

분류번호	약효군명칭	품목수	생산금액
611	주로 그람양성균에 작용하는 것	59	40,664,272
612	주로 그람음성균에 작용하는 것	19	15,187,953
613	주로 항간성세균에 작용하는 것	107	56,350,474
614	주로그람양성균０리케치아０비루스에작용 하는 것	38	30,500,303
615	주로그람양성０음성균０리케치아０비루스에작용하는 것	76	41,415,942
616	주로 곰팡이０ 원충에 작용하는 것	14	2,861,680
617	주로 악성종양에 작용하는 것	27	10,117,484
618	주로 그람양성０음성균에 작용하는 것	739	751,299,085
619	기타의항생물질제제，복합항생물질제제를 포함－	60	49,787,236
계		1,139	998,184,429

○ 성분수 : 약 140성분(신약제외)

참고 2. 수입 원료의약품 제조시설 등 실사규정 검토(안)

□ 목적

○ 원료의약품수입자가 원료의약품을 등록 등을 하고자 할 때 원료GMP이행 여부등 외국의 제조시설에 대한 검사 실시를 위하여 필요한 신청절차, 제출서류 및 평가방법 등을 규정

□ 제조시설의 실사

○ 원료의약품수입자가 원료의약품을 등록하고자 한 때에는 식품의약품안전청장이 자료를 검토후 필요한 경우에 제조업체 현장실사 실시

- 등록자가 이에 필요한 자료 제출

□ 현지실사 및 평가방법

○ 원료의약품 등록신청된 경우 현지실사는 신청일부터 6월 이내에 관련공무원 및 전문가로 현지실사팀을 구성·현지실사 실시

○ 약사법시행규칙 별표 4. 의약품제조및품질관리기준에 의한 평가방법에 따라 평가 실시

○ 현지실사 일자, 평가자 명단을 등록자에게 현지실사일 30일 이전 통지

□ 결과보고

○ 현지실사에 대한 결과는 등록여부를 포함하여 등록자에게 통보

□ 경비

○ 수익자 부담원칙에 의거 등록자가 실사에 필요한 경비 전액 부담

□ 사후관리

○ 등록원료에 대하여 실사후 필요한 경우에 일정기간후 또는 안전관리에 필요하다고 인정하는 경우 재실사 가능

- 사후관리 결과 부적합하다고 인정된 업소에 대하여는 일정한 기간을 정하여 시정하도록 지시 또는 등록취소 조치

※민원사무처리에관한법률에 의한 조치 시행

참고 3. 원료의약품등록제도 도입관련 법령개정사항 검토

항 목	원료의약품 등록(신고)제
약사법	제2조 (원료의약품의 정의) 제26조(의약품등의 허가) 제34조(의약품등의 수입) 원료의약품을 제조 및 수입시 등록 제35조(의약품등의 취급) 원료의약품을 제조 또는 수입한 경우 의약품제조업자에게만 판매할 수 있도록 함(벌칙규정마련) ※경과규정 : 2005년까지 원료의약품등록의무화 및 세부시행계획은 식품의약품안전청장이 정하도록 함.
약사법 시행규칙	제23조(허가신청등) 제40조(제조업자준수사항) 제44조(허가신고생략) - 원료의약품 등록 명시 - 완제 허가신청서류 중 원료부문 포함
허가지침	원료의약품등록(신고)시 제출방법 마련
통합공고	원료의약품 수입자의 위탁가능조항 마련
대한약전등 기준서 개정	대한약전중 부형제로 사용되는 성분을 규격기준 상향조정 및 별도고시(예:USP NF)
기타	원료사항에 대한 변경 및 갱신제도 마련 원료의약품을 완제와 동시에 등록도 할 수 있도록 함. 원료의약품 실사제도 마련

○ 약사법

□ 제2조(정의) □원료의약품□이라 함은 합성, 발효, 추출등 또는 이를 조합하여 제조된 물질로서 완제의약품의 제조원료가 되는 것을 말한다.

□ 제26조(의약품등의 허가) 및 제34조(의약품등의 수입)

- 원료의약품을 제조 및 수입을 하고자 하는 자는 식품의약품안전청장에게 등록하여야 하고 세부사항은 보건복지부령에서 정한다.

□ 제35조(의약품등의 취급) 및 관련벌칙조항

- 원료의약품을 제조 또는 수입한 경우 그 원료의약품을 의약품제조업자에게만 판매하여야 한다.

○ 약사법 시행규칙

□ 제23조, 제24조(허가신청 등)

- 원료의약품을 등록하고자 할 때에는 식품의약품안전청장이 정하는 서류를 제출하여야 한다.

□ 제40조(제조업자 준수사항)

- 제조업자의 준수사항 : 의약품 제조시 허가·신고되지 않은 원료를 사용하여서는 아니된다.(처분규정변경)

□ 제44조(허가신고의 생략등)

- 허가(신고)의 생략 대상에서 원료의약품 제외

○ 허가지침

- 원료의약품 신고(허가)시 제출자료의 범위 지정

· 붙임 : 원료의약품등록시 제출자료(안) 참조

○ 통합공고

- 원료의약품에 대한 위탁자에 수입자를 포함함.

○ 수입 원료의약품 현지실사 규정안