식품의약품안전청 공고 제 2001 - 4 호

생물학적제제기준및시험방법을 개정함에 있어 국민에게 미리 알려 의견을 듣고자 그 주요내용과 취지를 행정절차법에 의하여 다음과 같이 공고합니다.

2001년  1 월 12 일

식 품 의 약 품 안 전 청 장

『생물학적제제기준및시험방법개정(안)』입안예고

1. 개정이유

생물학적제제 신규품목허가 및 국제적 조화에 맞는 생물학적제제기준및시험방법 개정이 요구됨에 따라 생물학적제제기준및시험방법을 개정함

2. 주요개정내용

가. 생물학적제제 각조중 □정제투베르쿨린(PPD)□항 개정

1) 원액의 시험중 □유해결핵균부정시험□, □감작성시험□, □이상독성부정시험□항을 신설하고 □동물접종에 의한 결핵균 부정시험□을 삭제함

2) 최종원액의 시험에서 □이상독성부정시험□을 삭제함

3) 역가시험방법을 국제적 조화에 맞게 재설정

나. 생물학적제제 각조중 □흡착디프테리아, 파상풍톡소이드 및 정제백일해 혼합백신□항 개정

1) 대조혈청에 대한 희석백수 및 GMT범위 삭제

2) 마우스체중감소시험시 흡착제 알루미늄겔에 의한 영향 보정

3. 의견제출

이 개정(안)에 대하여 의견이 있는 단체 또는 개인은 2001. 1.  .까지 다음 사항을 기재한 의견서를 식품의약품안전청장에게 제출하여 주시기 바랍니다.

가. 예고사항에 대한 항목별 의견(찬·반 여부와 그 이유)

나. 성명(단체의 경우 단체명과 그 대표자명), 전화번호 및 주소

다. 기타 상세한 사항은 식품의약품안전청 의약품안전과(전화 : 380-1824, 1869)에 문의하여 주시기 바랍니다.

식품의약품안전청 공고 제2001 -   호

생물학적제제기준및시험방법개정안

약사법 제44조제1항 규정에 의거 □생물학적제제기준및시험방법(식품의약품안전청고시제2000-48호, 2000.10. 9)□중 다음과 같이 개정고시한다.

2001년     월     일

식품의약품안전청장

생물학적제제기준및시험방법중개정안

생물학적제제기준및시험방법 생물학적제제 각조중

□정제투베르쿨린(PPD)□을 다음과 같이 전면개정한다.

붙임

□흡착디프테리아, 파상풍톡소이드 및 정제백일해 혼합백신□을 다음과 같이 개정한다.

5.7 마우스체중감소시험 5.7.1 재료항의 단서조항을 다음과 같이 신설하고 5.7.1.2 시험항의 □검체 및 독성참조품의 각 희석액□을 □제품에 따라 검체, 제품과 동일한 농도의 알루미늄현탁액 및 생리식염수, 독성참조품의 각 희석액□으로 한다.

단, 알루미늄 함량이 제조회사 각국의 기준에 따른 경우 제품과 동일한 농도의 알루미늄현탁액, 생리식염수를 사용할 수 있다.

5.9 역가시험 5.9.1.2 효소면역측정(ELISA)법(Ⅰ) 5.9.1.2.2.1 PT와 FHA항의 □면역주사 28일후 채혈하여 혈청을 분리하고 ELISA법으로 혈중항체가를 측정한다.□를 □주사후 28일후 검체로 면역한 마우스혈청과 PBS로 면역한 마우스 혈정(이하 □정상마우스 혈청□)을 적당한 방법으로 희석하여 ELISA법으로 혈중 항체가를 측정한다.□로하고 이하 본문을 삭제하며 5.9.1.2.2.2 퍼탁틴항의 □면역주사 28일후 채혈하여 혈청을 분리하고 ELISA법으로 혈중항체가를 측정한다.□를 □주사후 28일후 채혈하여 적당한 방법으로 희석하여 ELISA법으로 혈중항체가를 측정한다.□로하고 이하 본문을 삭제하며 5.9.1.2.3 판정항의 본문 하단에 다음과 같이 신설한다.

시험결과가 기준치 미만일 경우, 기준치 미만인 항원을 동일한 방법으로 재시험하여 얻은 결과와 1차 시험결과를 통계학적으로 처리할 때, 이 GMT값은 기준치보다 높아야 한다.

부   칙

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

붙임

정제 튜베르쿨린(PPD)

Purified Tuberculin

1.정의

1.1 명칭

이 제제는 「정제 튜베르쿨린 (PPD)」이라 한다.

1.2 제제

이 제제는 사람형 결핵균 배양 여과액 중 결핵에 대하여 특이적인 피부반응을 일으키는데 필요한 활성물질을 함유한 투명한 액상제제이다.

2. 일반제조기준

제제규칙 2. 생산관리항에 따른다.

3.제조기준

3.1 재료

3.1.1 균주

식품의약품안전청에서 인정하는 사람형 결핵균을 사용하며 덴마크 사람형 결핵균주 E5, E9656, E1580, U1921, T3419, T3480, T3487을 포함한다.

3.1.2 배지

소똥(Sauton)배지 또는 이와 동등 이상의 성능을 가진 결핵균용 무단백 배지를 사용한다.

3.2 원액

3.2.1 배양 여액

3.2.1.1 배양 및 살균

38 ℃에서 약 4.5∼5.5 주간 배양하여 배양 도중 혹은 끝났을 때 균막이 가라앉는것 및 발육의 이상을 나타낸 것 또는 잡균의 오염을 인정되는 것은 버린다. 배양 종료 후에 100℃, 60 분간 가온하여 살균한다.

3.2.1.2 제균

살균후 각 배양액을 모아 균막 및 균피를 제거하고 다시 제균 여과한다. 여과액에 적당량의 톨루엔을 가하여 5 ℃ 이하에서 동결을 피하여 보존하며 이를 배양 여액이라 한다.

3.2.2 정제

정제는 5 ℃ 이하에서 실시한다.

3.2.2.1 농축과 침전

배양여액은 8∼10 w/v%의 니트로셀룰로즈를 함유한 빙초산으로 미리 처리한 여과기로 한외여과한다. 농축액에 주사용증류수를 가하여 세척한다.

트리클로로초산용액의 최종농도가 2 vol%가 되게 가하여 농축액을 30분 동안 침전시킨 후 침전물을 원심분리한다. 상기의 조작을 2 vol% 트리클로로초산용액으로 4 번 반복하여 침전물을 얻는다.

3.2.2.2 건조 및 혼합

3.2.2.1에서 얻은 침전물을 혼합하여 무수에테르를 가하고 균질 혼합 건조한다. 이를 원료 농축분말이라 한다.

3.2.3 원액(농축액)의 제조

적당량의 원료농축분말을 취하여 1 mL당 1 mg의 PPD를 함유하도록 완충액 및 보존제를 가하고 이를 원액이라 한다.

3.3 원액농축분말 및 원액 (농축액)의 시험

3.3.1 원료농축분말의 시험

3.3.1.1 유해결핵균부정시험

원료농축분말을 식염수에 1 mg/mL의 농도로 용해시킨 것을 시료로 한다.  체중 300∼350 g의 기니픽 5 마리 이상에 마리당 시료 5 mL을 복강 내에 주사하여 6 주간 관찰한다.

기간에 주사부위와 국소 임파절에 나타나는 증상을 제외한 어떠한 증후도 보여서는 안되며, 관찰기간 후 부검 시 주사로 인한 경미한 병변 외의 진행성 결핵병변이나 어떤 이상도 나타내어서는 안 된다.

3.3.1.2 감작성시험

500 TU/0.1 mL용액을 시료로 하고 동일한 농도의 표준액을 대조액으로 한다. 체중 350∼400 g의 기니픽에 시료 0.1 mL 씩을 3 회 5 일 간격으로 각각 피내에 주사하여 감작시키고 나서, 2∼3 주 후에 감작시킨 3 마리 이상의 기니픽과 아무것도 투여하지 않은 동수의 기니픽을 대조군으로 하여 각각 동량의 시료를 피내로 투여한 후 24∼72 시간 후에 국소의 반응을 관찰한다. 시료에 의한 반응은 대조액에 의한 반응과 비교하여 동등 혹은 그 이하이어야 한다.

3.3.1.3 이상독성부정시험

이상독성부정시험법(1)에 따르며, 이에 적합하여야 한다. 단, 마리당 접종량을 50,000 TU로 한다.

3.3.2 원액(농축액)의 시험

3.3.2.1 무균시험

무균 시험법 (1),(2), 및 (4)에 따르며, 이에 적합하여야 한다. 다만, (4)에 따라서 시험할 때는 검체량을 2 mL로 한다.

3.3.2.2 pH 측정시험

이 제제의 pH는 6.5∼7.5이여야 한다.

3.3.2.3 동정시험

3.3.2.4항의 역가시험항에 따른다.

3.3.2.4 역가시험

3.3.2.4.1 재료

3.3.2.4.1.1 표준품의 조제

인산염 완충액 pH(7.36)으로 희석하여 50,000 TU/mL PPD, 0.01% 황산옥시키놀린을 함유하도록 조제하고 이를 표준원액으로 한다.

3.3.2.4.1.2 검액의 조제

원액을 검액으로 한다.

3.3.2.4.1.3 감작 기니픽

사람형 결핵균의 건조 사균체를 미네랄 오일을 이용하여 0.4  mg/mL 부유액으로 만든 후,  400 g 이상의 숫 기니픽에  0.4 mL씩  4 개소에 피내 주사한다.

감작 후 1∼6 개월의 기니픽을 사용할 수 있으나, 5 주된 기니픽을 사용하는 것이 좋다. PPD RT23 2 TU를 피내에 주사했을 때 18∼24 시간 내에 약 50 mm2의 경결 반응을 보인 동물을 감작 기니픽으로서 시험에 사용한다.

3.3.2.4.2 시험

감작 기니픽의 양측 겸부의 털을 제거한 후, 한 측에 3 개소 이상 접종하되 마리당 12 개소가 넘지 않도록 한다. 표준액 및 검액을 적당한 간격으로 3 단계 이상 희석하되 최고 희석농도와 최저 희석농도의  차가 약 10 배 정도 되도록 하고 주사했을 때 경결의 직경이 8∼25 mm의 범위 내에 있는 희석액을 사용한다. 표준액과 검액 각 0.1 또는  0.2 mL씩을 피내주사한 후 24∼48 시간 후에 경결의 직경을 측정한다.

3.3.2.4.3 판정

통계학적으로 처리한 결과가 희석농도에 비례하여야 하고 측정된 역가는 표시역가의 80∼120 % 이내 이어야 한다.

3.3.2.5 보존제함량시험

보존제로서 페놀을 사용하였을 때는 페놀 정량법에 따르며 이에 적합하여야 한다. 또한 황산옥시키놀린 정량법에 따르며 함량은 0.01 w/v% 이하이어야 한다.

3.3.2.6 감작성 시험

500 TU/0.1 mL용액을 시료로 하고 동일한 농도의 표준액을 대조액으로 한다. 체중 350∼400 g의 기니픽에 시료 0.1 mL 씩을 3 회 5 일 간격으로 각각 피내에 주사하여 감작시키고 나서, 2∼3 주 후에 감작시킨 3 마리 이상의 기니픽과 아무것도 투여하지 않은 동수의 기니픽을 대조군으로 하여 각각 동량의 시료를 피내로 투여한 후 24∼72 시간 후에 국소의 반응을 관찰한다. 시료에 의한 반응은 대조액에 의한 반응과 비교하여 동등 혹은 그 이하이어야 한다.

단, 이전의 단계에서 실시한 경우 이를 생략할 수 있다.

3.4 최종원액

원액 적당량을 취하여 완충액으로서 정제 인산염(pH7.36)을 가하고, 보존제로서 황산옥시키놀린을, 계면 활성화제로 폴리솔베이트 80을 가한 다음 8.1항에 규정하는 역가가 되도록 만들어 이를 최종 원액으로 한다.

3.5 최종원액의 시험

3.5.1 무균시험

무균시험법(1)에 따르며, 이에 적합하여야 한다.

4. 분병과 용기

제제규칙 3. 분병과 용기항에 따른다.

5. 검정

5.1 pH 측정시험

이 제제의 pH는 6.5∼7.5이어야 한다.

5.2 보존제함량시험

황산옥시키놀린 정량법에 따르며 함량은 0.01 w/v% 이하이어야 한다.

5.3 무균시험

무균시험법(1)에 따르며, 이에 적합하여야 한다.

5.4 폴리솔베이트 80 함량시험

적당한 방법으로 시험하였을 때 40∼60 □/mL이어야 한다.

5.5 이상독성부정시험

이상독성부정시험법(1)에 따르며, 이에 적합하여야 한다.

5.6 동정시험

5.7항의 역가시험항에 따른다.

5.7 역가시험

5.7.1 재료

5.7.1.1 표준액의 조제 : 인산염 완충액 (pH 7.36)으로 희석하여 0.63 TU/0.1 mL, 2  TU/0.1 mL 및 6.3 TU/0.1 mL로 만들고, 이때 0.01 % 황산옥시키놀린과 0.005 %의 폴리솔베이트 80이 함유되도록 조제한다.

5.7.1.2 감작 기니픽

사람형 결핵균의 건조 사균체를 미네랄 오일에 부유하여 0.4 mg/mL 부유액을 만들어 300 g 이상의 숫 기니픽에  0.4 mL씩  4 개소에 피내 주사한 후 4∼6 주 사이에 역가시험을 실시한다.

5.7.2 시험

검체 1 TU 또는 2 TU의 역가 시험을 위해서 0.63 TU/0.1 mL,  2 TU/0.1 mL 와 6.3 TU/0.1 mL를 함유하는 표준액과 3 개 이상의 시료를 준비하고 기니픽 양측소 및 등쪽에 무작위로 9∼12 개소에 0.1 mL씩 피내 주사한다. 24 시간 내에 각 주사부위의 경결을 가장 짧은 거리의 직경으로 측정한다.

5.7.3 판정

통계학적으로 처리한 결과가 희석농도에 비례하여야 하고 측정된 역가는 표시역가의 80∼120 % 사이어야 한다.

6. 기록

제제규칙 5. 기록항에 따른다.

7. 시공품

제제규칙 6. 시공품항에 따른다.

8. 용기 및 포장의 표시

제제규칙 7. 용기 및 포장의 표시항에 규정된 사항과 다음 사항을 기재하여야 한다.

8.1 표시사항

다음의 어느 종류에 해당 한다는 내용

(1) 일반 진단용 ----- 표준품 0.2 □/0.1 mL 상당량을 함유

(2) 일반 진단용 ----- 표준품 0.1 □/0.1 mL 상당량을 함유

(3) 일반 진단용 ----- 표준품 0.02 □/0.1 mL 상당량을 함유

(4) 일반 진단용 ----- 표준품 0.04 □/0.1 mL 상당량을 함유

9. 운송

제제규칙 8. 운송항에 따른다.

10. 저장과 유효기간

10.1 저장방법

2∼8 ℃에서 차광하여 보관한다.

10.2 유효기간

유효기간은 36 개월로 한다. 개봉 후에는 2∼8 ℃에서 24 시간 이내에 사용해야 한다.