1. 개정이유

약사법 제26조제6항 및 같은법시행규칙 제23조제1항제1호다목의 규정에 따라 제출되는 생물학적동등성시험에 대한 기준 및 평가방법 등을 국제화함으로써 동 시험의 신뢰성 확보로 의약품 허가관리 등에 적정을 도모하고자 함.

2. 주요골자

가. 근육주사제, 점안제, 점이제, 소화효소제 및 동일 업소의 생물학적동등성시험 승인 품목과 함량이 다른 동일 제형 품목 등을 생물학적동등성시험 면제 대상에 포함시킴.(안 제3조)

나. 피험자의 인권보호를 위하여 생물학적동등성시험계획서에 피험자 보상 규약내용을 추가하고 시험의 신뢰성을 제고하기 위하여 비교용출시험자료 등의 제출을 의무화함.(안 제5조)

다. 생물학적동등성시험 실시기관을 확대하고, 생물학적동등성시험 심사위원회 구성 요건을 강화시켜 4인이상에서 5인이상으로 하며, 외부인사의 선임 조건을 소비자단체의 추천자까지 확대시켜 시험의 객관성을 제고하도록 함.(안 제6조 및 제7조)

라. 피험자의 선정기준을 현실화하기 위하여 피험자의 연령을 20-40세에서 만19-55세로 조정하고, 임상병리검사는 일률적인 검사항목을 배제하고 임상의가 의약품의 특성에 맞게 실시하도록 함.(안 제10조)

마. 여성피험자 및 중복피험자에 대한 관리 강화를 위하여 여성피험자의 건강진단시 비임신 사실 확인 및 중복피험자의 3개월 전력등의 첨부를 의무화 하도록 함.(안 제10조)

바. 평가방법의 국제화를 기하기 위하여 비교 평균치의 표기방식을 20%이내에서 log 0.8∼log 1.25 이내로 함.(안 제19조)

사. 생물학적동등성시험기준 준수의 실효성 확보를 위하여 시험자 및 시험의뢰자의 생물학적동등성시험기준 미준수시 보고 의무 조항을 신설함.(안 제23조)

식품의약품안전청고시 제 2001 - 57 호

약사법 제26조제6항 및 같은법시행규칙 제23조제1항에 의한 생물학적동등성시험기준(식품의약품안전청고시 제1998-48호, □98.8.26)중 다음과 같이 개정고시 합니다.

2001년  9 월  5 일

식품의약품안전청장

생물학적동등성시험기준중개정

생물학적동등성시험기준중 다음과 같이 개정한다.

제1조를 다음과 같이 한다.

제1조(목적) 이 기준은 약사법 제26조 제6항 및 같은법 시행규칙 제23조 제1항 제1호 다목의 규정에 따라 제출되는 생물학적동등성시험을 실시하고자 하는 경우, 또는 기타 약효의 동등성을 입증하기 위하여 생물학적동등성시험을 실시하고자 하는 경우에 적용되는 기준을 정함을 목적으로 한다.

제2조 제1항 제1호·제2호·제4호·제5호·제8호·제9호·제10호·제11호 및 제12호를 각각 다음과 같이 한다.

1. □생물학적동등성시험□이라 함은 동일 유효성분을 함유한 동일 투여경로의 두 제제가 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체내 시험을 말한다.

2. □생체이용률□이라 함은 약물 또는 그 활성대사체가 제제로부터 전신순환혈로 흡수되는 속도와 양의 비율을 말한다.

4. □대조약□이라 함은 신약으로 제조(수입)품목 허가되어 안전성·유효성이 확립되고, 대조약으로 타당성을 인정받은 품목을 말한다.

5. □시험약□이라 함은 제1호의 시험대상이 되는 의약품으로서 대조약과 유효성분 및 투약경로가 동일한 제제로서 제17조 제2항 규정에 정한 것을 말한다.

8. □의료기관□이라 함은 의료법 제3조의 규정에서 정하고 있는 기관으로 피험자에 대한 건강진단, 투약, 채혈, 이상약물반응 발생시 처치 등을 수행할 수 있는 기관을 말한다.

9. □시험의뢰자□라 함은 생물학적동등성시험을 시험기관에 의뢰하는 의약품 제조업자·수입자 또는 개인을 말한다.

10. □시험책임자□라 함은 이 시험에 대한 전문지식과 경험이 있는 전문가로서 시험기관의 장이 지정한 자를 말하며 시험 전반을 책임진다.

11. □시험계획서□라 함은 시험의 목적, 시험대상 및 시험방법 등을 정한 계획서를 말한다.

12. □실태조사□라 함은 식품의약품안전청장이 이 규정에 따라 시험이 적정하게 실시되었는지 여부를 확인하기 위하여 별표1의 생물학적동등성시험 실태조사표에 따라 시험기관, 의뢰자 및 의료기관 등의 모든 시설·문서·기록 등을 조사하는 행위를 말한다.

제3조를 다음과 같이 하고, 동조에 제4항을 다음과 같이 신설한다.

제3조(생물학적동등성시험의 범위) ①생물학적동등성시험은 약물이 전신순환혈에 흡수되어 약효를 나타내는 의약품에 대하여 실시한다.

②식품의약품안전청고시 □의약품등의안전성·유효성심사에관한규정□ 중 제3조 제2항 제3호 내지 제5호, 제7조 제7항에 해당하는 의약품 및 그 외 약효의 동등성을 입증하기 위하여 생물학적동등성시험을 하고자 할 경우에 실시한다.

③다음 각 호에 해당하는 의약품은 생물학적동등성시험에서 제외하는 것을 원칙으로 한다.

1. 시럽제, 엘릭실제, 틴크제 등 경구용 액제(유제 및 현탁제 등은 제외), 주사제, 점안제(점이제)로서 원료약품의 분량이 기허가 사항과 동일하고 첨가제가 유효성분의 흡수에 영향을 미치지 않는 제제

2. 전신작용을 기대하지 않고 국소요법만을 목적으로 하는 외용 제제

3. 유효성분을 기체나 증기 등의 흡입제로 투여하는 것으로서 국소요법만을 목적으로 하는 제제

4. 수액제, 혈액증량제 및 인공관류액 제제

5. 소화효소 제제

6. 혈액 제제

7. 생약 제제

8. 백신 제제

9. 유산균 제제

④제2항의 규정에 불구하고 동일제조업자가 승인받은 품목과 제형은 동일하나, 유효성분의 함량이 다른 품목은 기 승인 품목의 생체이용율 입증자료 및 비교용출시험자료로 갈음할 수 있으며, 그 의약품은 다음 각 호와 같다. 다만, 치료역이 좁은 약물 및 서방성제제는 예외로 한다.

1. 첨가제들간의 함량비율이 동일한 제제

2. 첨가제들간의 함량비율변화가 적어 생체이용율에 영향을 미치지 않음을 입증한 제제

제4조제1항을 다음과 같이 한다.

①이 기준에 의하여 시험기관에 생물학적동등성시험을 의뢰하고자 하는 자는 제6조의 규정에 적합한 시험기관에 의뢰할 수 있다.

제5조 및 제6조를 다음과 같이 한다.

제5조(시험계획서) ①시험책임자는 시험의뢰자와 협의하여 다음 각호의 사항을 포함한 시험계획서를 작성하여 제7조의 규정에 의한 심사위원회의 승인을 받아야 한다.

1. 시험제목과 시험목적

2. 시험약과 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량 및 용법·용량 등

3. 시험의뢰자의 성명, 주소 및 소속기관

4. 시험기관의 명칭, 소재지 및 시험기관장 성명

5. 시험개시 및 종료예정일

6. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속, 직책, 이력서 및 연구실적

7. 시험약의 제조 및 관리

8. 비교용출시험방법

9. 예비시험이 필요한 경우 시험예수, 투약량, 채취할 검체, 분석대상,  분석 방법 및 피험자 선정 등 관리내역(기 실시한 경우, 피험자의 건강진단서, 동의서 등 관리내역을 포함한 예비시험 결과)

10. 피험자 선정기준 및 방법 : 피험자 선정 및 제외기준, 지원자 모집공고문·생물학적동등성시험 설명서·피험자동의서 양식

11. 시험 예수 및 대상군 분류

12. 담당의사가 의약품의 특성에 따라 설정한 건강검진(임상병리검사포함) 항목

13. 휴약기간의 산정근거를 포함한 투약일정

14. 피험자 보상규약

15. 예측되는 이상약물반응 및 사용상 주의사항과 이상약물반응 발생에 대한 대책

16. 피험자의 관리

17. 시험방법 및 투약계획 : 투약량, 투약경로, 투약방법, 투약일정, 혈액 등 검체 채취 방법, 채취량, 채취횟수 및 시간(산정근거), 검체보관방법

18. 채혈인 경우 감염방지 대책

19. 검체처리 및 분석방법

20. 사용할 분석기기 및 주요장비, 소요물품 및 시약목록

21. 시험결과의 통계처리법 및 평가항목과 그 기준

22. 시험의 신뢰성 보증

23. 심사위원 구성에 관한 자료 및 심사위원회 기록서

24. 시험책임자, 시험기관장, 시험의뢰자 및 시험담당자의 서명날인

25. 시험기관과 시험의뢰자가 체결한 시험계약서

26. 생물학적동등성시험용 의약품 수불현황 양식

② 시험책임자는 심사위원회의 심사등에 의하여 시험계획서를 변경할 수 있다. 다만, 용법용량, 채혈일정, 새로운 분석법 등 중요한 사항의 변경시에는 심사위원회의 심사를 거쳐 식품의약품안전청장에 계획서 변경을 승인받아야 한다.

제6조(시험기관) ①생물학적동등성시험을 실시할 수 있다고 인정되는 기관은 이 시험에 필요한 시설 및 장비 등을 갖추고 있어야 하고, 이 규정에서 정한 생물학적동등성시험을 수행할 수 있는 자가 있어야 한다(제조업소 및 당해연구소 제외). 다만, 피험자에 대한 건강진단, 투약, 채혈, 이상약물반응 발생의 예방 및 처치 등은 이를 수행할 수 있는 의료기관에서 실시하여야 하고, 이를 담당한 의사는 제8조 제2항에서 규정한 시험담당자로서 동 조 제2항을 준수하여야 하며 동물을 대상으로 시험을 하는 경우에는 그러하지 아니한다.

②시험책임자는 투약 12시간 전부터 채혈종료시 혹은 투약 후 24시간까지 피험자가 안정을 취할 수 있는 적절한 장소에 수용관리하여야 하며, 모든 투약 및 채혈은 반드시 의료기관에서 실시하여야 한다.

③피험자의 건강진단에 사용되는 임상병리검사는 대한임상검사정도관리협회에 가입되어 정기적인 정도관리진단을 받고 있는 임상검사실에서 실시되어야한다.

제7조제1항, 제2항 및 제5항을 각각 다음과 같이 한다.

①시험기관의 장은 제3항에서 정한 임무를 수행하기 위하여 시험기관내에 심사위원회를 구성하여야하며, 실시기관내에 의약품임상시험관리기준에 적합한 임상시험심사위원회가 설치되어있는 경우 이를 이용할 수 있다.

② 심사위원회는 생물학적동등성시험을 검토·평가할 수 있는 경험과 자격을 갖춘 5인 이상으로 구성하되, 변호사단체, 종교인단체 또는 소비자단체에 소속된 비전문인 1인이상과 해당시험기관과 관련이 없는 1인이상을 포함하여야 한다. 시험책임자 및 시험담당자는 심사위원이 될 수 없다.

⑤그 외 심사위원회의 운영에 관한 사항은 의약품임상시험관리기준에 준한다.

제8조를 다음과 같이 한다.

제8조(시험책임자 및 시험담당자) ①시험기관의 장은 생물학적동등성시험을 수행하는데 필요한 전문적인 교육을 받고 이에 관한 충분한 경험이 있는 자를 시험책임자로 선임하여야 하며, 이력서나 기타 관련문서를 통해 이를 입증할 수 있어야 한다.

②시험담당자는 시험책임자를 포함하여 1인이상의 약사 및 의료기관에 종사하는 의사가 선임되어야 하며 이 경우 제6조 제1항의 규정에 따라 의료기관의 피험자에 대한 건강진단 등을 담당한 의사를 시험담당자로 포함시켜야 한다. 다만, 동물을 대상으로 시험을 하는 경우에는 그러하지 아니한다.

③시험책임자의 임무와 준수사항은 다음과 같다.

1. 임무

가.피험자 응급처치, 채혈 및 건강진단에 관한 사항 등의 시험 운영 전반에 걸친 총괄

나.시험계획서의 작성 및 변경

다.시험담당자의 선임 및 업무분장, 기술지도 및 감독

라.사용할 분석기기, 주요장비, 소요물품 및 시약 등의 확보

마.비임상 및 임상자료의 수집과 검토

바.피험자에 대한 증례 및 이상약물반응 관찰 기록 또는 동 지휘 감독

사.피험자에 대한 투약 감독 등 피험자 관리

아.시험기초자료의 기록 및 심사위원회의 심사기록 보관

자.생물학적동등성시험용 의약품의 보관·관리

차.시험결과 보고서 작성

2. 준수사항

가.반드시 시험계획서에 명시된 내용에 따라 시험을 실시하여야 한다.

나.시험계획서에 명시된 예측되는 이상약물반응 및 사용상의 주의사항을 사전에 숙지하여 이상약물반응 발생에 대비하여야 하고, 시험 실시 중 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 경우, 입원이 필요한 경우, 지속적 또는 의미있는 불구, 기능저하를 초래하는 경우 등의 심각한 이상약물반응이 발생하였을 때, 신속히 적절한 조치를 취하고 심사위원회를 거쳐 시험기관장에게 이를 문서로 보고하여야 하며, 시험의뢰자에게도 통보하여야 한다.

다.시험계획서를 작성 또는 변경시 그 사본을 심사위원회 및 시험의뢰자에게 송부하여야 한다.

라.시험의뢰자 및 심사위원회와 긴밀하게 협조하여 이 시험을 원활하게 진행시켜야 하고, 시험종료 후에는 제20조의 규정에 적합한 시험결과 보고서를 작성하여, 심사위원회의 심사를 받은 후 이를 시험의뢰자에게 제출하여야 한다.

④시험담당자는 생물학적동등성시험을 수행하는 데 필요한 전문적인 교육을 받은 자이거나 이에 관한 충분한 경험이 있는 자이어야 하며, 시험담당자로 선임된 자는 시험책임자의 지시에 따라야 한다. 이 경우 의사는 시험과정 중의 건강검진, 투약, 채혈 등 의료행위에 관한 업무를 수행하고, 약사는 의약품의 인수·보관·관리 및 반납 업무를 수행하여야 한다.

제9조제1항을 다음과 같이 한다.

①시험대상은 건강한 성인지원자를 원칙으로 한다. 다만, 다음 각호의 1에 해당하여 식품의약품안전청장이 인정한 경우에는 환자 또는 동물로 시험대상을 적절히 바꿀 수 있다. 이 경우 시험대상을 변경한 사유 및 이를 뒷받침하는 객관적이고 과학적인 근거자료를 제출하여야 한다.

1. 적절한 환자를 대상으로 시험하는 것이 더욱 타당하다고 인정된 경우

2. 시험에 필요한 적절한 실험동물 모델이 있어 그 동물시험의 결과가 인체시험 결과와 상관성이 있다는 사실이 명확히 밝혀진 경우.

제10조제1항을 다음과 같이 하고, 제2항 및 제3항을 각각 다음과 같이 신설한다.

①생물학적동등성시험의 공고를 통하여 모집된 시험대상자 중, 다음 각호 모두에 해당하는 건강한 성인을 원칙으로 하되, 시험의 목적에 따라 연령 및 건강상태 등을 고려하여 동시험에 적합하다고 담당의사가 확인한 자를 피험자로 선정하여야 한다.

1. 건강진단시 연령이 만19세∼55세인 자.

2. 선천성 또는 만성질환이 없고 내과적인 진찰결과 (필요한 경우 뇌파, 심전도, 흉부 및 위 내시경 또는 위장 방사선 검사) 병적증상 또는 소견이 없는 사람.

3. 담당 의사가 의약품의 특성에 따라 설정·실시한 혈액병리검사, 혈액화학검사, 뇨검사 등 임상병리검사 결과 피험자로 적합하다고 판정된 자.

4. 여성피험자의 경우 건강진단시 비임신 사실이 확인된 자

②생물학적동등성시험을 위한 건강진단서는 시험개시전 1개월이내에 발급된 것이어야 하며, 시험명 및 시험의뢰자가 명기된 동조 제1항에 적합한 피험자임을 확인하는 담당의사의 소견서를 제출하여야 한다.

③생물학적동등성시험 또는 기타 임상시험에 참여한 경험이 있는 자는 당해시험 실시 3개월 이내의 전력을 첨부하여야 하며, 중복 참여시 피험자로서의 적합여부는 담당의사가 판단하여야 한다.

제11조 내지 제16조를 다음과 같이 한다.

제11조(피험자의 제외기준) 다음 각 호의 1에 해당하는 자는 피험자에서 제외한다.

1. 시험개시전 1개월 이내 바르비탈류 약물 등의 약물대사효소 유도 및 억제약물의 복용이나 과도한 음주를 한 자.

2. 시험개시전 10일 이내 시험에 지장을 줄 우려가 있는 약물복용자.

3. 담당의사가 생물학적동등성시험에 적합하지 않다고 판단한 자

제12조(피험자의 관리) 시험개시 12시간 전부터 채혈종료시까지 피험자의 운동, 식사, 흡연, xanthine계 음료 및 음주 등을 제한 관리하여야 한다.

제13조(시험예수) 시험 예수는 적절한 통계 처리가 가능한 예수로서 약물의 특성에 따라 적절히 가감한다.

제14조(피험자의 동의) ①시험책임자는 의약품임상시험관리기준 제17조의 규정에 준하여 피험자에게 시험내용을 충분히 설명한 후 피험자의 자유의사에 의한 시험참가 동의서를 받아야 한다.

②환자를 피험자로 하는 경우에는 주치의사의 동의를 별도로 구해야 한다.

제15조(피험자에 대한 피해보상) 피험자의 인권이 보호될 수 있도록 신속하고, 적절한 피해보상 내용이 포함되어야 하며, 피험자에 대한 보험가입은 권장사항으로 한다.

제16조(시험방법) 원칙적으로 약리작용을 나타내는 약물 또는 활성대사체의 혈중농도를 측정하여 생체이용률을 산출하는 생체내시험으로 실시한다. 시험대상을 무작위 배열한 후, 2×2 교차시험으로 공복상태에서 시험약과 대조약을 동일 투약일에 1회 투약함을 원칙으로 하고, 제18조제2항 제4호에 따른 휴약기간을 둔다. 다만, 뇨중 배설량 측정 시험 또는 다른 시험디자인의 경우 시험의 타당성 있는 근거를 제시하여야 한다.

제17조제1항을 제2항으로 하여 동항제2호를 다음과 같이 하고, 동항에 제3호 및 제4호를 각각 다음과 같이 신설하며, 동조제2항을 제1항으로 하여 다음과 같이 한다.

①대조약은 제2조 제4호에 적합하여야 한다.

②시험약은 최종 완제품으로 다음 각호 모두에 적합한 것이어야 한다.

2. 약사법 제26조 규정에 의하여 허가를 받은 것 또는 의약품임상시험관리기준 제36조의 규정에 준한 것이어야 하고, 자사시험기준 결과 및 시험방법 자료를 첨부하여야 한다.

3. 시험약의 생산규모는 최소 100,000단위 이상이어야 하며, 만약 최종완제품의 생산규모가 100,000단위보다 적을 경우에는 최종 완제품의 생산배치로 한다.

4. 자사시험기준에 따라 시험한 시험약과 대조약의 함량(또는 역가) 차이가 대조약 표시량의 5%이내인 것을 사용하여야 한다.

제18조 내지 제20조를 각각 다음과 같이 한다.

제18조(시험실시)

①비교용출시험 : 생물학적동등성시험 대상 생산 로트와 동일한 시험약과 대조약에 대하여 실시하며, 의약품에 따라 적절한 방법을 선정한다.

②생물학적동등성시험

1. 투약량

가.임상상용량을 1회 투약하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 시험가능한 분석방법이 검출한계가 높아 1회 투약량으로 분석상 문제가 있는 경우, 원칙적으로 1일 최대허용량 범위내에서 투약할 수 있다.

나.다음 경우에는 약제를 반복투약하여 정상상태(steady state) 농도에 도달시켜 시험할 수 있다.

⑴흡수량의 차이는 없으나 흡수속도에 차이가 있는 경우

⑵개인에 따라 생체이용률의 차이가 큰 경우

⑶서방성 제제인 경우

2. 투약방법 :

가.1회 투약

⑴투약은 원칙적으로 투약전 최소 10시간 이상, 투약후 최소 4시간이상 공복상태에서 실시하여야 하며, 과학적인 근거나 특별한 목적이 있는 경우에는, 식사후에 의약품을 투약할 수 있다. 이 경우 모든 피험자의 투약직전 식사는 가능한 한 동일하여야 하고 의약품은 식후 30분에 투약한다.

⑵의약품의 복용은 240ml의 물로 한다.

나.반복투약 : 첫번째 투약은 원칙적으로 공복상태에서 실시하며, 이후 투약은 동일간격으로 식간에 투약하여 충분히 정상상태에 도달할 수 있도록 한다.

3. 채혈 등 검체채취 : 혈액 또는 뇨중의 약물분석을 위한 검체의 채취는 생체이용률의 평가에 필요한 파라메타를 모두 산출할 수 있도록 충분한 빈도로 적절한 시점에서 하여야 한다. 또한, 시험약과 대조약의 검체채취 빈도 및 시간은 동일해야 하며, 신속한 약효 발현이 요구되는 제제 및 서방성제제 등 특수한 흡수특성을 가진 제제의 검체채취 빈도 및 시간은 대조약의 약물동태학자료 등 확실한 과학적 근거에 의하여 설정되어야 한다.

가. 혈액채취

⑴채혈은 소실반감기의 3배 이상 또는 일정시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUCt)이 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC∞)의 최소 80%이상에 해당되는 충분한 시간동안 실시하여야 한다.

⑵채혈횟수는 원칙적으로 12회 이상으로 하며, 최고혈중농도 도달 전 적어도 2회 이상 채혈하되, 채혈기간 및 최고혈중농도 도달시간등에 따라 채혈횟수를 조절할 수 있다.

⑶약물을 반복투약하여 정상상태의 혈중농도-시간곡선에 의하여 시험약과 대조약을 비교할 때에는 최고혈중농도(Css, max)와 최저혈중농도(Css, min)를 확인할 수 있는 충분한 빈도로 채혈해야 한다.

나. 뇨채취

⑴채뇨는 채혈의 경우에 준한다.

⑵채뇨시 피험자에게 뇨를 방광에서 완전히 배설하도록 주지시켜야 하며, 채혈과 채뇨를 동시에 실시할 경우에는 각 채혈시점이 채뇨간격의 중간에 올 수 있도록 한다.

⑶약물을 반복투약하여 정상상태에서의 뇨중 누적배설량-시간곡선에 의해 시험약과 대조약을 비교할 때에는 뇨중 배설량과 속도를 추정할수 있도록 충분한 빈도로 채뇨해야 한다.

4. 휴약기간 : 전회에 투여된 약물이 모두 체외로 배설될 수 있는 충분한 기간으로 투약후부터 유효성분 반감기의 최소한 5배 이상 기간으로 설정하여야 한다.

5. 분석대상 및 방법

가.분석대상은 혈액 또는 뇨중의 유효성분 또는 이들과 비례관계가 인정된 활성대사체로 하고, 복합제의 경우 원칙적으로 유효성분 전부에 대하여 실시한다.

나.분석방법은 분석대상 약물의 실제 농도를 정확하게 측정할 수 있는 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성 및 충분한 감도 등이 확인된 시험 방법이어야한다.

제19조(평가)

① 비교평가항목은 검체가 혈액인 경우, 1회 투약시 AUCt, Cmax, 반복투약시 AUC□, Cmax로 한다. 최고혈중농도 도달시간(Tmax) 및 비교용출시험에 의한 용출양상은 참고평가항목으로 한다. 다만, 니트로글리세린 설하정과 같이 신속한 약효를 나타내는 약물 등은 Tmax를 비교평가항목으로 추가한다. 이 때, Cmax와 Tmax는 실측치이며, AUC는 사다리꼴 공식으로 산출한 수치로 한다. 뇨를 채취한 경우에는, AUCt, AUC□, Cmax 대신 Aet, Ae□, Umax를 이용한다.

주) AUC : 혈중농도-시간곡선하면적

AUCt : 최종 혈액채취시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적

AUC□: 정상상태의 투여간격□중의 혈중농도-시간곡선하면적

Cmax : 최고혈중농도

Tmax : 최고혈중농도 도달시간

Umax : 최대뇨중배설속도

Aet : 최종 채뇨시간 t까지의 뇨중누적배설량

Ae□: 정상상태의 투여간격 □중의 뇨중누적배설량

② Tmax를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목치를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다.

③ 분산분석에 의한 검정은 원칙적으로 □(유의수준)=0.05에서 실시한다.

제20조(시험결과보고서) 시험책임자는 최종 승인된 시험계획서에 따라 실시된 다음 각호의 사항을 포함한 시험결과보고서를 작성하여 식품의약품안전청장에게 제출하여야 한다.

1. 시험제목, 시험목적 및 시험결과의 요약

2. 대조약 및 시험약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호, 품질관리시험성적서

3. 시험약 제조에 사용한 원료의 제조자, 제조지, 공급자, 배치번호, 원료시험성적서 및 수입 원료의 경우 통관증명 등

4. 시험약의 제조지시서

5. 시험의뢰자의 성명 및 소속기관

6. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험기관장 성명

7. 시험책임자 및 담당자의 성명, 소속 및 직책

8. 시험기간

9. 비교용출시험의 결과

10. 예비시험 결과(사람을 대상으로 한 경우 피험자의 건강진단서, 동의서 등 피험자의 관리내역 포함)

11. 피험자 선정기준 및 방법 : 피험자 선정 및 제외기준, 지원자 모집공고, 생물학적동등성시험 설명서, 피험자 동의서

12. 건강진단서(임상병리검사 포함) 및 건강소견서

13. 피험자 관리표 : 선정된 피험자 명단 및 인적사항, 중도 탈락자와 그 사유

14. 증례기록서(채혈시간표 포함)

15. 시험방법 : 투약량, 투약경로, 투약방법, 투약일, 검체채취방법, 채취량, 채취횟수 및 시간, 검체보관방법, 휴약기간

16. 채혈인 경우 감염방지 대책

17. 검체처리 및 분석방법 (validation자료 : 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등)

18. 시험결과 : 분석 실측치 및 로그변환치, 분석결과 및 통계처리과정 (raw data) 포함

19. 평가기준 및 시험결과에 대한 시험책임자의 종합의견

20. 동물시험인 경우 동물의 종, 계통, 수, 연령, 성별, 체중, 공급원, 구입날짜 및 사육조건 등

21. 심사위원회 기록서

22. 각 피험자의 인적사항(성명, 주민등록번호, 신장, 체중) 및 각 채혈시간에서의 혈중약물농도 수치(디스켓 제출)

23. 시험관련 기초자료

24. 생물학적동등성시험용 의약품 수불현황

25. 대조약 및 시험약 검체(본 시험을 2회이상 재현할 수 있는 양)

26. 최종 승인된 생물학적동등성시험 계획서

제22조를 다음과 같이 하고 제23조를 다음과 같이 신설한다.

제22조(자료 및 검체 등의 보관) 시험의뢰자 및 시험책임자는 시험계획서 및 시험결과보고서 등 각종 시험관련 자료를 본 허가 취득일자로부터 5년간 보존하여야 한다.

제23조(미준수) ①시험 수행 중, 동 규정을 준수하지 않은 사실이 발견된 경우, 시험의뢰자는 이를 시정하고 재발을 방지하기 위한 적절한 조치를 취해야 한다. 중대하고 지속적인 미준수 사항이 확인된 경우에는, 시험을 중지시키고 이를 식품의약품안전청장에게 보고하여야 한다.

제23조를 제24조로 하여 제1항 및 제2항을 각각 다음과 같이 한다.

①동 기준에서 규정하지 아니한 사항은 의약품임상시험관리기준이 정하는 바에 따른다.

②생물학적동등성시험 결과보고서를 품목허가 신청을 위하여 제출하고자 하는 경우, 동 자료는 이 기준 제6조 규정에 정한 시험기관의 장이 발행한 것이어야 한다.

-  부    칙 -

제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

제2조(경과조치) ①이 고시 시행이전에 승인된 생물학적동등성시험 계획서는 종전의 고시에 따른다.

②이 고시 시행이전에 식품의약품안전청에 접수된 생물학적동등성시험계획서는 종전 고시에 따른다.

【별표 1】

생물학적동등성시험 실태조사표

생물학적동등성시험 실시기관 및 기관장
의료기관 및 기관장
시험의뢰기관 및 대표자
시험약
대조약
비 고

Ⅰ. 생물학적동등성시험 실시기관

구분 순위	평가내용	적부 (O/X)	비 고
Ⅰ-1 Ⅰ-1-1 Ⅰ-2 Ⅰ-2-1 Ⅰ-2-2 Ⅰ-3 Ⅰ-3-1 Ⅰ-3-2 Ⅰ-3-3	시험기관의 자격 시험기관은 생물학적동등성시험을 실시할 수 있다고 인정되는 기관인가? ○ 의료시설(의원 또는 병원) ○ 보건관련 국가연구기관 ○ 의과대학 연구소 및 약학대학 연구소 ○ 보건관련 정부출연 연구기관 ○ 기타 생물학적동등성시험계획서의 준수 생물학적동등성시험 계획서 승인(변경) 이후에 시험약 제조(수입) 및 투약이 시행되었는가? 교차시험과 관련한 시험일정 및 휴약기간이 계획서에 따라 진행되었는가? 피험자 선정 및 관리 시험책임자가 피험자에게 시험내용을 충분히 설명하고 자유의사에 의한 참가 동의를 받았는가? 피험자 보상 규약이 준수되었는가? 예측되는 이상약물반응 및 사용상의 주의사항과 이상약물반응 발생에 대한 대책이 있으며 이를 준수하였는가?

구분 순위	평가내용	적부 (O/X)	비 고
Ⅰ-3-4 Ⅰ-3-5 Ⅰ-3-6 Ⅰ-3-7 Ⅰ-4 Ⅰ-4-1 Ⅰ-4-2 Ⅰ-4-3 Ⅰ-5 Ⅰ-5-1 Ⅰ-5-2 Ⅰ-5-3	시험개시 12시간 전부터 피험자를 별도 수용하여 관리하였는가? 채혈기간 중 피험자 관리 및 교육이 적절하였는가? 투약은 정해진 방법에 따라 적절히 시행하였는가? 승인된 시험계획서에 따라 투약 이전 최소 10시간 이상, 투약이후 최소 4시간 이상 공복상태 등을 유지하였는가? 의약품관리 담당약사가 시험에 사용한 의약품을 적절히 보관·관리하였는가? 담당약사는 시험에 사용한 의약품수불에 관한 업무를 수행하고 관련 기록을 유지하였는가? 의약품의 보관조건이 준수되었으며 관련 규정이 정하는 바에 따라 별도로 보관하였는가? 시험물질의 분석 분석기관은 시험에 필요한 장비 및 시약, 기구 등을 갖추고 있는가? 시험분석된 검체의 보관상태는 적절하였는가? 분석방법에 대한 validation을 수행하였으며, 이에 관한 데이터를 보관하고 있는가?

구분 순위	평가내용	적부 (O/X)	비 고
Ⅰ-6 Ⅰ-6-1 Ⅰ-6-2 Ⅰ-7 Ⅰ-7-1	심사위원회 심사위원회 위원은 규정대로 구성되어 있는가? 심사위원회의 심사 및 기록은 타당한가? 자료 등의 보관, 관리 생물학적동등성시험실시와 관련한 자료를 적절히 보관·유지하고 있는가?

위 확인자	(인)

Ⅱ. 의료기관

구분 순위	평가내용	적부 (O/X)	비 고
Ⅱ-1 Ⅱ-1-1 Ⅱ-1-2 Ⅱ-1-3 Ⅱ-2 Ⅱ-2-1 Ⅱ-2-2 Ⅱ-2-3 Ⅱ-3 Ⅱ-3-1	의료기관의 자격 생물학적동등성시험을 위한 건강검진 및 의료행위는 적합한 의료기관에서 실시하였는가? 임상검사실은 대한임상검사정도관리협회에 가입되어 있고 최근 2년간 정기적인 정도관리진단을 받고 있는가? 임상검사실은 각 검사를 실시하는 제반 과정을 기술해 놓은 표준작업지침서를 마련해 놓고 있는가? 피험자관리 담당의사의 관리하에 계획서에 명시된 용법, 용량에 따라 의약품을 투약하였는가? 채혈은 계획서에 명시된 바에 따라 적절히 이루어졌는가? 채혈후 이상약물반응 발생의 예방 및 처치 등 피험자 관리에 만전을 기하였는가? 피험자의 건강검진 피험자로 선정된 지원자에 대한 내과적 진찰 및 임상병리검사 등은 적절하였는가?

구분 순위	평가내용	적부 (O/X)	비 고
Ⅱ-4 Ⅱ-4-1	자료등의 보관·관리 생물학적동등성시험실시와 관련한 자료를 적절히 보관·유지하고 있는가?

위 확인자	(인)

Ⅲ. 시험의뢰기관

구분 순위	평가내용	적부 (O/X)	비 고
Ⅲ-1 Ⅲ-1-1 Ⅲ-1-2 Ⅲ-1-3 Ⅲ-1-4 Ⅲ-2 Ⅲ-2-1 Ⅲ-2-2 Ⅲ-2-3	시험약의 제조 및 관리 시험개시 및 종료가 생물학적동등성시험결과보고서와 일치 하는가? 시험약 제조에 사용한 원료의 제조자, 제조원, 공급자, 배치번호 및 수입 원료의 경우 통관증명 등 원료의 출처, 규격에 대한 자료가 보관되어있는가? 시험약에 대한 제조 및 품질관리를 적절히 수행하였는가? 대조약에 대한 품질평가를 적절히 수행하였는가? 자료 등의 보관, 관리 시험기관과 계약을 체결한 문서가 보관되어 있는가? 시험약의 수불기록이 보관되어 있는가? 생물학적동등성시험실시와 관련한 자료를 적절히 보관·유지하고 있는가?

위 확인자	(인)

※ 평가의견

판정	적합		부적합
시정사항 및 부적합사유