지   적   사   항

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다음 지적사항은 2003년도 상반기에 주사제 GMP업소 111곳을 점검한 결과 지적된 시설보완사항, 위반사항, 시정사항을 토대로 작성한 것으로서 각 제약회사 개개의 운영상황에 부합하도록 지적한 사항을 종합한 자료이므로 약사법 시행규칙 별표4 "의약품제조및품질관리기준"의 취지에 맞도록 다음 지적사항을 이행하여 주시면 됩니다.

□ KGMP운영

○ GMP 각종 소위원회를 정상적으로 운영하고 주기적으로 회의개최, 회의록(회의내용 및 결과를 구체적으로) 작성할 것.

○ GMP위원회 규정에 위원장, 제조 및 품질관리책임자 부재시 업무대행자를 명시할 것.

○ 품질관리책임자를 GMP위원회 간사로 임명할 것

○ GMP 운영규정에 GMP 조직도를 첨부할 것.

○ 제조관리책임자와 품질관리책임자의 위상을 조정하여 품질관리책임자를 제조관리책임자와 동등하거나 상급자로 임명할 것.

○ 제조·품질관리책임자 근무 철저

- 제조·품질관리책임자가 공장에 근무하지 않거나 타업무 종사

- 병역특례자를 제조·품질관리자로 선임하는 사례 있음.

○ 품질관리조직 및 업무분장 규정에서 품질보증부장의 업무 중 일부는 품질관리책임자의 업무에 해당되므로 이를 개정할 것.

○ 품질관리부서와 중앙연구소의 조직 및 직원을 완전히 분리할 것.

○ GMP 교육규정을 보완하여 전직원을 성실히 교육할 것.

- 제조·품질관리자 필히 교육

- 신규채용직원에 대한 GMP 전반 교육 철저

- 외부 기관을 통한 직무교육 강화할 것.

○ □소비자 불만처리□ 규정을 준수할 것.

○ 반품의약품 처리 규정 개정할 것.

- 반품 담당자가 반품의약품 분류(재포장, 폐기 등) 후 품질관리책임자의 승인을 통하여 다음 공정을 진행하고, 재포장된 제품은 품질관리책임자의 승인후 입고하도록 반품의약품 처리규정을 개정할 것.

- 제형(혹은 제품)별 시험항목을 세부설정하고 준수할 것.

- 반품의약품 재포장시 이에 대한 제조기록서를 별도로 작성·보관할 것.

○ GMP 4대 기준서를 현행 약사법 제반 규정에 부합하도록 개정할 것.

- 제품표준서 및 제조지시서는 현행 허가(신고)사항 및 고시에 맞도록 개정할 것.

- 각종 기준서 제·개정시 개정사유 및 내역을 기재하고 GMP위원회의 승인을 받을 것.

- 개정전 서류는 □폐기□도장을 찍어 보관

- 제조관리기준서 중 제조공정관리규정에 자사 제조품목에 해당하는 내용을 보완할 것.

□ 시설분야

(작업소 전반)

○ 다음 작업실에는 필요에 따라 차압계를 설치하는 등 전반적으로 차압을 재조정하여 차압관리를 철저히 할 것.(다음 예시는 차압 불균형 빈발지역임)

- 원료칭량실(혹은 전실)과 원료창고 사이, 또는 원료칭량실과 작업소 복도 사이

- 내용고형제 작업실 중 분진발생 작업실(혼합, 과립, 타정)과 그 전실(혹은 복도) 사이

- 타정실 복도와 일반 복도 사이

- PTP 충전실, 병충전실 등 직접포장(1차)실과 종합포장실 사이

- 작업소 외부(비청정구역)와 통하는 비상출입문을 통해 외기가 역류하는 경우 빈발.

○ 다음 구역에는 가급적 interlock을 설치하여 양쪽문이 동시에 열리지 않도록 할 것.

- 페니실린제제 및 성호르몬제제 원자재 반입구

- 자재및완제품 시험대기장소(비청정구역)와 작업장 복도(청정구역)사이 전실

- 작업소의 원료 및 자재반입구

○ 각 작업소 및 작업실의 출입문이 충분히 밀폐되도록 할 것.

○ 작업소 내 창문을 실리콘등으로 밀봉시킬 것.

○ 각 작업실에서 불필요한 작업시설 철거할 것.

- 건조실, 타정실, 칭량실, 주사제 조제실 내부 씽크대 등 (세척작업은 중앙세척실에서 할 것)

○ 원료칭량실에 전실을 설치하고 차압관리할 것.

○ 성호르몬제 작업소에 작업원 전용의 탈의실 및 수세시설(샤워시설 포함)과 원자재 반입을 위한 전용의 작업준비실(전실)을 설치할 것.

○ 원료칭량실을 구획하여 작업자 외의 자가 통로로 이용하지 않도록 하고 청정도 2등급(class100,000)으로 관리할 것.

○ 원료칭량실, 샘플채취실 등에 집진장치 보강, 비닐커텐(교차오염방지) 설치할 것.

○ 원료시험 검체채취를 위한 장소를 별도로 구획하고 청정도2등급으로 관리할 것.

○ 내용고형제 작업실이 포장자재, 완제품의 이동통로로 이용되지 않도록 별도 통로를 마련할 것.

○ 작업장의 의약품 반·출입구와 작업자의 출입구 분리할 것.

○ 휴게실(외부) 출입시 주사제 앰플 세척실 앞 전실(자재 반입실)을 통해 출입하지 않도록 시설보완할 것.

○ 작업원의 갱의실을 작업소(청정구역) 출입구 안으로 이전할 것.

○ 자재가 외부에서 포장실로 유입되는 동선을 개선할 것.

○ 작업소(내용고형제, 연고제, 외용액제, 패취제)에 정제수 배관을 설치할 것.

○ 노후된 스팀배관 등에 의해 작업소 천장이 누수되지 않도록 교체할 것.

○ 내용고형제 포장실을 포장라인마다 구획할 것(바닥이 밀착된 칸막이 사용가능)

○ 내용고형제의 선별작업시 구획된 작업실을 갖출 것.

○ 내용고형제 금속검출기를 갖출 것.

○ 작업실 천장의 배관 구멍은 밀폐할 것.

○ 과립실 건조기에 온도기록장치를 부착할 것.

○ 작업실 내 바닥 및 천정모서리에 R처리 할 것.

○ 작업실 바닥의 배수구는 덮개로 막을 것.

○ 혼합실, 타정실, 작업소 복도 등의 바닥을 에폭시 등 청소하기 용이한 재질로 교체할 것.

○ 캅셀제 덕용포장기를 구획된 공간(class100,000)에 두고 포장작업할 것.

○ 내용고형제 선별실(선별기 포함)을 별도로 갖출 것.

○ 페니실린 작업소 방출공기의 종말처리시설을 갖출 것.

○ 내용고형제 타정실에 국소집진설비를 보강할 것.

○ 작업소 전체 공조기를 교체, 보강할 것.

○ 공조기에 차압계를 설치하여 filter가 적정시점에서 교체·관리되도록 할 것.

○ 연고제 및 좌제작업실에 전실을 둘 것.

○ 연고제 조제실과 충전실을 구획할 것.

○ 내용액제 조제실과 충전실을 구분할 것.

○ 일반주사제와 생물학적제제(백신제제등) 제조 공정이 분리된 작업소에서 이루어지도록 관리할 것.

(주사제 시설)

○ (무균조작을 요하는 제제) 터널멸균기에서 충진실로 바이알 이송시 청정도 1A등급(class100)을 유지할 것.

○ (무균조작을 요하는 제제) 충전실 작업대 주변에 비닐커텐을 설치하고 원료칭량실 작업대 및 혼합실 v-mixer에 클린부스를 설치할 것.

○ 일반주사제 조제실을 청정도1B등급(class10,000)이 되도록 공조 및 구조를 변경할 것.

○ 무균제제 원료 칭량실을 별도로 설치 요망

○ 주사제 충진실 작업대가 청정도1A등급(class100)을 유지하도록 HEPA filter를 확장하여 설치할 것.

○ 수액제 충진실 내 충진구역 비닐커텐 내부가 class100이 유지되도록 조치할 것(HEPA filter를 총면적의 80%이상으로 확장)

○ HEPA filter integrity test를 실시할 수 있는 시설 및 장비를 갖추고 class100, class10,000 지역에 대해 주기적으로 실시할 것.

○ 고압증기 멸균기, 주사용수 저장탱크 멸균 등에 청정증기(pure steam)를 사용할 수 있도록 공급시설을 개보수 할 것.

○ 주사제 조제실에 주사용수의 열교환장치를 구비할 것.

○ 주사제 용봉검사기, bubble point tester 등을 교체할 것.(시험결과가 출력가능한 것으로)

○ 무균작업실인 주사제 조제실 원료반입시 Pass-box 또는 전실 설치할 것.

○ 무균원료칭량실에 별도의 작업준비실을 둘 것 (무균제제 원료칭량실 : class100, 작업준비실 : class10,000)

○ 주사제용 유리용기 세척용수 공급라인에서 상수공급라인을 제거할 것.

○ 주사제 작업소 2차갱의실에 거울을 설치하여 작업자가 자신의 갱의상태를 점검할 수 있도록 할 것.

(보관소 시설)

○ 원료·자재, 반제품 및 완제품을 보관할 수 있는 충분한 면적의 보관소를 확보할 것.

○ 냉장, 냉암소 보관필요 원료 및 완제품이 있는 경우 품질에 영향을 미치지 않도록 저온보관장소(설비)를 확충하고 온습도 관리 철저

○ 보관중인 제품이 직사광선에 노출되지 않도록 창문 등을 관리할 것.

(제조용수 시설)

○ 제조용수(정제수, 주사용수) 제조 및 공급시설(배관 및 탱크 등)을 위생적 시설(SUS 재질)로 할 것.

○ 주사용수 저장탱크 등에 히터를 설치하여 순환사용시 배관 내 용수온도가 80℃이상 되도록 할 것.

○ 주사용수 저장탱크에 벤트필터 및 필터건조장치를 구비할 것.

○ 주사용수 제조공정에 사용하는 정제수 보조탱크 내부가 오염되지 않도록 시설보완할 것.

○ 정제수 저장탱크 윗면의 입구를 밀폐식으로 교체하고 벤트필터를 장착할 것.

○ 정제수 제조시설 (활성탄여과장치, 필터, UV 램프 등) 보완할 것.

(품질관리시설)

○ 미생물시험용 항온기를 추가구입하고 자동온도기록계를 구비할 것.(세균, 진균, 특정세균 배양 별도)

○ 무균시험실을 class10,000으로 관리하고 가급적 미생물시험용 클린벤치와 무균시험용 클린벤치를 구분하여 사용할 것.

○ 미생물시험실(무균시험실) 전실에 무균작업관리구역 출입시 필요한 갱의 및 수세시설에 준하여 시설을 구비할 것.

○ 일반 이화학시험실에서 기기분석시험실을 구획하여 관리를 철저히 할 것.

○ 주사제 및 점안제의 불용성미립자측정기를 교체할 것.

○ 각종 시험기기에 출력장치를 보강하여 결과 출력토록 할 것.

○ 제조환경 측정용 부유입자측정기를 교체할 것.

○ 공정검사실 붕해도 측정기 교체할 것.

○ 융점측정기, 적외선분광광도계, 원자흡광광도계, 아미노산분석기기 교체할 것.

○ 각 저울의 측정범위에 맞는 표준분동을 구비할 것.

○ 안정성시험용 항온항습기를 추가구비할 것.

□ 제조관리

(제조관리 전반)

○ GMP(제형추가)승인 이전에 당해 제형 제품을 제조하여 판매함.

○ 허가(신고)된 원료약품및그분량 혹은 제조방법등을 변경신고하지 않고 임의로 변경하여 제조

○ 허가받은 원료약품과 상이한 원료사용

○ 제조지시서 이중 작성 : 주원료, 부형제 등 임의 변경, 가감제조

○ 제품표준서를 작성하지 않고 제품을 제조함.

○ 제품표준서에 의한 제조방법 미준수(작업공정도, 건조시간, 타정공정 등)

○ 제조지시서를 제조지시자의 서명 후 제조작업이 시작될 수 있도록 운영할 것.

○ 기준서 미준수 : 합격판정이 나지 않은 원료를 사용하여 제품을 제조함.

○ 최종혼합단위를 기준으로 제조번호를 부여할 것.

○ 용수, 공조 등의 배관에 ID 및 흐름방향을 표시 관리할 것.

○ 이물검사는 이물검사실에서 실시

○ 작업실(혹은 기계) 부착 라벨중 청소대기중 라벨 및 청소완료 라벨 구분을 명확히 할 것.

○ 칭량기구에 받침대를 두어 칭량시 진동을 최소화할 것.

○ 원료칭량에 대한 이중점검 및 라벨링 철저

○ 원료칭량시 구입한 원료의 외부자재를 벗기고 새로운 용기에 칭량하여 작업실로 공급할 것.

○ 제조공정 중 반제품을 특별한 사유없이 장기간 방치하지 말 것.

○ 내용액제 병세척을 조제실 내에서 하지 말 것.

○ 페니실린제제 원자재 반출입실에 중화제를 비치하여 페니실린제제가 닿았던 폐기물 반출시 반드시 이를 중화하여 배출할 것. 아울러 공조말단의 방출공기 종말처리시설을 철저히 관리할 것.

○ 페니실린제제 포장공정 관리를 철저히 할 것.

○ 반품처리규정위반 : 유효기간 1년이상 남은 제품을 재포장대상으로 규정하고 있으나 6개월 남아있는 제품을 재포장하였음.

○ 저울 일일점검시 해당 저울의 칭량량(최소 및 최대)을 점검할 수 있도록 할 것.

○ 항암제 등 독성이 강한 원료 취급시 작업원 및 타제품 보호를 위한 시설 및 관리방안을 마련할 것.

○ 휘발성이 강한 성분을 취급하는 작업소에서는 마스크 및 보안경 착용, 배기설비 강화 등 작업원의 건강관리에 신경을 쓰고, 원료칭량부터 완제품포장까지 전공정이 신속히 이루어지도록 관리할 것.

○ 내용고형제 등 완제의약품 제조설비 및 용기의 최종세척수는 정제수 이상으로 할 것.

○ 내용고형제 덕용포장시 원하는 수량만큼 정량 충진되도록 관리 철저.

○ 내용고형제 당의실 내 코팅액 조제실을 위한 충분한 면적을 확보할 것.

○ 내용고형제 건조실에서 세척작업을 하지 말 것.

○ 내용액제 제조시 사용하는 액 여과용 필터 관리 철저

○ 완제품 포장에 인쇄하는 제조번호 및 사용(유통)기한은 소비자가 인식하기 쉽도록 인쇄방식을 개선할 것.

○ 완제품 출고시 출고된 제품의 제조번호 관리 할 것.

(주사제 제조관리)

○ 1회에 충전 및 멸균이 가능하도록 제조단위를 조정할 것.

○ 멸균공정에 따라 Sub-Lot 부여하여 제조기록, 시험 등 관리

○ 무균제제 제조단위를 1일충전가능량으로 조정할 것.

○ 분말주사제(단일제) 한 제조번호 충진량은 동일 제조번호의 원료가 투입될 수 있도록 조절할 것.

○ 한 개의 제조번호 제품에 두 개 이상 제조번호의 첨부용제를 사용하는 경우 각각 sub-lot로 분리하여 기록·관리할 것.

○ 제균여과공정에서 여과전후로 필터에 대한 bubble point test를 실시하고 그 기록을 제조기록서에 부착할 것.

○ 주사용수를 순환사용함에 있어 배관 내 용수의 온도가 80℃이상 유지되는지 점검할 수 있도록 자동기록장치를 설치할 것.

○ 제조기록서에 주사제 원료로 사용한 주사용수의 시험번호를 기록하여 관리.

○ 주사제 원료칭량실의 원료칭량위치는 HEPA filter 아래가 되도록 위치를 조정할 것.

○ 주사제 조제공정이 클린벤치 내에서 이루어질 수 있도록 조제위치를 변경할 것.

○ 무균실로의 원자재공급은 준비실(패스박스)를 통해 공급할 것.

○ 주사제 충전작업시 clean booth의 비닐커텐을 완전히 내려놓고 작업할 것.

○ 분말주사제 충진 및 캡실링을 동일공간내에서 동시작업하는 경우 캡실링작업의 분진에 의해 충진공정이 오염되지 않도록 시설보완 등 관리방안을 둘 것.

○ 동결건조주사제 제조공정 중 바이알에 약액 충진 후 동결건조기에 적재하는 과정이 무균적 조건(class100)이 유지되도록 시설 혹은 관리방안을 둘 것.

○ 수액제 충진실에서 플라스틱용기에 충진 및 포장공정이 이루어지는 경우 용기로부터의 분진발생관리 철저히 할 것.

○ 클린부스(class100) 및 주사제 충진실의 양압유지 관리 철저

○ 주사제 자동이물검사기에 대한 점검 철저히 할 것.

○ 제균여과용 필터는 1회만 사용할 것.

○ 앰플주사제 밀봉검사는 공정 중 전수검사로 실시할 것.

○ 앰플세병시 최종 세척수는 주사용수를 사용할 것

○ 의약품제조시 주사용수 공급을 위해 사용하는 고무호스는 실리콘호스로 교체하고 매번 멸균하여 사용할 것

○ 고무마개 세척 공정에 대한 관리 철저(이물혼입 등)

(제조기록서 관리 등)

○ 제조번호별로 제조관리기록서와 품질관리기록서(시험성적서, 시험일지 및 raw data 포함)를 함께 보관할 것.

○ 서명 Sign이 아닌 「성명」으로 기록

○ 각종 기록서 기록시 연필 및 수정액 사용하지 말 것

○ 제조기록서 수정시 두줄 긋고 수정한 후 수정일자, 수정사유를 기재하고 수정자가 직접 서명(실명)할 것.

○ 제조기록서 기록시 각 공정별 각 항목별 실제 작업일시를 기재할 것

○ 멸균 기록테이프를 사용하고 제조기록서에 부착

○ 멸균기록지에 제품명, 제조번호, 멸균일시, 시간, 온도 등을 기록할 것

○ 제조기록서는 실제 작업내용과 일치하도록 작성하고 제조공정의 모든 내용을 정확히 기록

○ 내용고형제 제조공정 중 건조기 기록지(차트)관리 할 것.

○ 공정시험 등을 위한 검체채취시 일자, 채취량, 채취자 등의 기록 남길 것

○ 반제품 보관시 제조기록서와 함께 보관할 것.

○ 제조지시 및 기록서(혼합원료칭량) 작성양식에 □기준량□란을 추가설정하고 □사용량□란 및 칭량표의 □순중량□란에 실제 원료칭량량을 직접 기재할 것.

○ 항생제 등의 제조시 제조기록서상의 원료 사용량은 원료시험성적서에 의한 역가를 사용하여 계산할 것.

○ 포장지시기록서에 사용한 자재별로 시험번호를 기록할 것.

○ 원료전처리(분쇄, 조혼합 등)를 실시하는 경우 제조번호, 작업일시 등의 기록을 남기고 라벨링을 할 것.

(제조위생관리)

○ 페니실린제제 및 성호르몬제 등 특수제제 작업소의 복장은 색상을 달리하여 타 작업원과 구분되도록 할 것.

○ 제조공정 종료 후 사용한 시설·기구의 청소를 철저히 하고 이에 대한 기록할 것.

○ 작업자의 복장을 청결히 관리하고 작업화를 무진화로 교체할 것.

○ 작업복 갱의 후 작업원이 임의로 비청정구역을 출입하지 않도록 교육·관리할 것.

- 비청정구역 출입시 반드시 갱의(작업화 포함)할 것.

○ 무진복 및 무균복의 세탁용수로는 여과정제수를 사용할 것.

○ 동일한 기계로 다품목을 생산하는 경우 교차오염의 우려가 없도록 철저히 청소하고 청소상태를 평가할 것.

○ 작업실별 교차오염에 대한 대책마련 및 관리철저(차압관리 및 작업중 반드시 출입문을 닫고 작업하도록 교육 철저)

○ 일상적으로 사용하지 않는 출입문(특히 청정도 등급이 달라지는 경우)의 적정한 관리 필요.

○ 작업자의 작업장 출입시 갱의실을 통해서만 가능토록할 것(다른 출입문 폐쇄조치)

○ 갱의실 내 화장실을 청결하게 보완·관리할 것.

○ 사후멸균공정이 있는 주사제의 작업실 출입시에도 무균복을 착용할 것.

○ 무균실 출입시 손 소독 후 착의하고 입실할 수 있도록 소독시설 확충 및 교육할 것.

○ 무균실 출입시 손 소독을 위한 소독제는 재사용하지 말 것

(보관관리)

○ 원자재 및 완제품 창고에 제품의 배치도를 작성·비치할 것.

○ 원료, 자재, 반제품, 완제품을 구분 보관할 것.

○ 원료창고내 시험대기중, 시험적합 원료를 확실히 구분보관하고, 라벨은 포장단위별로 부착할 것.

○ 부적합 원료의 보관은 시건장치를 두어 관리할 것.

○ 의약품원료창고에 식품원료를 함께 보관하지 말 것.

○ 유기용매 등 위험물질은 옥외 저장소에 보관

○ 창고 및 그 주변에 대한 방충·방서도면을 비치·관리할 것.

○ 칭량된 원료 및 반제품은 라벨 철저히 하여 해당 보관장소에 보관(복도에 보관치 말 것)

○ 원료 소분 후 남은 원료는 밀봉하고, 액상원료 소분작업 후 사용한 연결호스 등을 밀폐시킬 것.

○ 보관관리철저(적정온습도 유지, 외벽과의 간격, 바닥에 닿지 않도록, 등)

○ 포장자재 및 라벨관리 철저(잔여자재 반납, 사용기한·제조번호 명시된 자재 폐기 등)

○ 반제품 보관시 시험중 라벨에는 반드시 대상공정명을 기재할 것.

○ 반제품 보관시 동일제조번호 제품별로 표시를 명확히 하여 구분보관할 것.

○ 반제품 보관소에서 이물검사 대기시 이물검사 전·후를 명확히 구분하여 보관할 것.

○ 원료·완제품 등 선입·선출 유지

(청정도)

○ 청정구역에  대한 관리 기준을 상세히 마련하고 품질관리부서에서 이를 종합적으로 평가·관리할 것.

- 부유입자, 부유균, 낙하균, 표면균, 풍량, 환기횟수 등 정기적 점검

- sampling point 명시, sampling 시 작업장 상태 기록

- 청정도 및 차압 도면 비치

- 측정장비의 정기적 교정

- 청정도 관리주기를 단축할 것(1A : 주1회)

-  작업중 청정도 모니터링 실시할 것

○ 청정도 관리기준 중 낙하균측정방법으로 제시한 □청결도가 낮고 오염도가 높은 작업장에서는 노출시간을 단축시킨다□를 □측정시간은 최소 1시간 이상, 청정도가 높을수록 노출시간을 연장시킨다□로 개정할 것.

○ 작업장 청정도관리에 대한 기준서를 준수할 것.

○ 공조관련 관리 및 기록을 철저(필터교체 및 차압 등)

○ 청정구역 내에 박스, 화장지 등 분진을 유발하는 물건을 두지 말 것

○ 청정도 도면과 실제 공장관리 수준을 일치시켜 관리할 것.

○ 작업장 출입문에 청정도 표기할 것.

○ 음압으로 관리되는 작업실이 인접한 복도는 작업실과 청정도가 동급이 되도록 관리(청정공기공급, 인·물류동선관리, 청정도 관련시험 등)할 것.

○ 청정도 관리상 일반작업시 사용하지 않아야 할 출입문에 대해서는 □통제구역□ 등의 표시를 하여 작업원이나 물류의 출입을 관리할 것.

(제조 및 시험의 위·수탁 관리)

○ 수탁자가 허가받은 원료 약품 및 분량대로 제조하지 아니한 경우

○ 위탁자가 위탁의약품에 대한 자가시험 미실시

○ 위·수탁제조시 제조기록서 및 품질관리관련 서류를 제품과 함께 주고 받을 것.

○ 제조 및 품질관리기록서, 각종 raw data 관리 철저

- 위탁제품 인수인계에 관한 기록(제품인수량, 인수일자 등) 철저

○ 시험을 위탁할 수 없는 기관에 시험을 위탁계약하고 혹은 계약없이 시험함.

○ 위·수탁 한계 불분명(계약서 대로 철저이행)

○ 위·수탁 계약 없이 시험의뢰

○ 수탁받은 제품의 원료에 대한 품질검사 실시여부를 확인할 수 있도록 관리할 것.

○ 주사제 위탁공정 관리를 철저히 할 것. (제조단위, 멸균방법 등 )

○ 제품표준서에는 원료시험후 제조지시서를 발행하여 위탁제조를 의뢰토록 되어있으나 제조지시서를 발행하지 않고 공문으로 생산의뢰를 함.(원료시험번호 미기재)

□ 품질관리

○ 품질관리책임자는 품질관리업무를 철저히 행할 것.

○ 품질관리에 필요한 적정 인원 배치

○ 출하승인서 발급시 검토내용 및 적부를 기록(표시)하여 발급할 것.

○ 출하승인 및 모든 시험성적서의 적부판정은 반드시 품질관리책임자가 할 것.

○ 모든 시험일지 및 raw data에는 실제 시험자가 직접 서명(실명)하고 시험일자 등을 기재할 것.

○ 시험성적서에 개별 항목별 시험일자, 시험자(서명) 및 적부 여부를 반드시 기록할 것.

(밸리데이션)

○ 제조 및 시험에 사용하는 각종 기기·장비에 대한 calibration을 기준서에 따라 철저히 실시하고 그 기기·장비에 라벨(기기명, 교정일자, 차기교정일자 포함)로 표시할 것.

○ 멸균기 등 주요설비의 validation 및 온도조절기, 온도기록계 등 계측기에 대한 주기적 calibration을 실시할 것.

○ 내용고형제 혼합기 등 주요 공정(설비)에 대한 공정 및 세척 검증 실시

○ 페니실린제제 작업실 청소 후 잔류 페니실린에 대하여 검증할 것.

○ 무균작업장을 포르말린 훈증 후 멸균(무균) 여부 및 포르말린 잔존여부에 대한 검증을 실시할 것.

○ 멸균기(고압증기, 건열, 터널) 및 세병기 등 주요 주사제 제조설비에 대한 validation을 철저히 하고 멸균 cycle은 완전멸균(Fo value)을 확보할 수 있도록 조정할 것.

○ 열수멸균 validation을 bio-indicator 시험을 포함하여 실시할 것.

○ 사후 멸균하지 않는 주사제의 제균여과 이후 공정에서의 무균조작에 대한 validation 실시

○ 주사제 제조라인(설비), 조제탱크 세척검증 실시

(원자재 관리)

○ 각종 원자재에 대한 품질검사 및 관리를 철저히 행할 것.

○ 각 원료별로 사용기간(혹은 재시험일자)에 대한 합리적인 기준을 마련하고 시험성적서 및 원료적합라벨에 기재할 것.

○ 원료(자재)시험 후 원료시험(부)적합번호를 부여하여 원료(자재)관리는 시험의뢰번호가 아닌 시험적합번호로 관리할 것

○ 원료입고라벨, 시험적합라벨에는 기재해야 할 항목을 빠짐없이 기재하여 부착토록 할 것

○ 원료 검체 채취시 통계학적으로 유의성 있도록 검체 수를 취하고 그 용기에 표시할 것.

○ 갈색앰플에 대한 「착색용기의 철용출시험」, 「착색용기의 차광성 시험」 미실시

○ 유효기간 경과 원료를 재시험하지 않고 제조공정에 투입함(위반)

(반제품, 완제품 관리)

○ 완제품 시험 일부항목 미실시 또는 허위작성

- 시험성적서 raw data 없거나 허위작성

○ 시험일지내의 전항목(엔도톡신, 무균시험등)의 시험완료후 승인할 것.

○ 완제의약품의 함량시험, 함량균일성시험, 보존제시험 미실시

○ 코팅정제 제조시 반제품(혼과립후)의 함량시험성적으로 완제품의 함량시험을 갈음함.

○ 함량시험 미실시 (함량균일성시험 자료의 평균값 기재), (시험법 임의변경)

○ 함량균일성시험에서 먼저 10개에 대하여 시험한 결과 판정값이 기준치인 15%를 넘었으나 20개의 추가시험을 실시하지 않고 적합판정하여 출고함.

○ 발열성시험 미실시 : 당사에 동물실험실이 없었고, 공정서에 적합한 시험방법(주입량, 측정간격 등)을 준수하지 아니함.

○ 내용고형제의 공정검사시 공정검사한 검체에 대한 관리를 철저히 행할 것

○ 주사제의 첨부용제인 주사용수에 대한 순도시험 미실시

○ 완제품 시험항목 중 확인시험의 균동정시험중 □생화학적반응시험□ 미실시

○ 완제품성적을 위탁회사의 성적으로 대치함

○ 수탁처에서 2개 lot로 제조한 제품을 동일한 한 제조번호로 관리하여 품질검사를 누락함.

○ 완제품시험의 적합판정 전 출하승인서 발급함.

○ 시험결과가 부적합으로 나왔음에도 적합 판정을 내리고 출고함.

○ 반품관리규정에 의한 품질관리부서의 시험없이 재포장하여 출고함.

○ 주사제의 분할멸균시 각 sub-lot별로 각각 무균시험을 실시할 것.

(제조용수관리)

○ 제조용수 관리규정 개정 : 용수일일점검일지(항목 : 성상, pH, 전도도, 엔도톡신(주사용수), TOC(R/O수))를 작성하여 관리하고 정제수 및 주사용수 시험주기를 주사용수는 주1회 이상(혹은 당사의 형편상 주사용수 조제시마다), 정제수는 월1회 이상 전 use point에 대하여 약전규정에 따른 전항목 시험을 실시하도록 개정하여 관리할 것.

- 주사제 제조에 사용하는 R/O수에 대하여 TOC 시험할 것.

- pure steam에 대하여 약전 주사용수 항에 의한 시험을 실시할 것.

- 용수 제조환경이 바뀔 때(기계보수 및 이온수지 재생 등) 관리되도록 할 것.

- 상수에 대한 시험관리를 주기적으로 실시할 것(약전8개정)

○ 주사제 순환라인의 경우 pipe 내 유속, 온도측정 장치필요 (센서의 위치 점검 요망)

○ 정제수의 미생물허용시험에 매번 나타나는 일부 특정세균 배지의 집락(최종 동정시험에서는 적합판정)에 대한 관리철저

○ 배관에는 명칭 및 흐름의 방향표시 철저

○ 제조기록서에 제조에 사용되는 용수(정제수, 주사용수)의 시험번호를 기록할 것.

○ 정제수, 주사용수의 검체채취 장소는 공급말단부위로 하고 시험성적서에 시험결과에 대한 raw data를 부착할 것.

(기타 시험관련)

○ 공정 시험의뢰시 시험의뢰서를 발급할 것.

○ 생물학적동등성 및 의약품동등성 인정 품목의 변경에 따른 관리를 철저히 할 것.

○ 표준기(온도계, 분동, 실험기구) 교정 철저

○ 공정서나 고시, 타 허가제품에서 사용된 적이 없는 시험방법 사용.

○ 시험법, 검체채취량 등 규정위반

○ 시험에 필요한 시험기기 미보유

○ 배지, 증류수 제조시마다 성능시험검사 미비

○ 무균시험실에 대한 청정도 관리 철저

○ 미생물허용시험시 특정세균시험을 공정서의 시험법을 준수하여 행할 것.

○ 동물시험실의 온·습도 적정유지등 관리 철저

○ 시험에 사용하는 동물의 구입, 검역, 사용, 폐기 등에 대한 기록을 관리할 것.

○ 발열성물질시험용 직장체온계의 정기적 교정 필요.

○ 시험에 사용하는 시약 라벨에 제조일자, 사용기한을 표기할 것.

○ 의약품 잔류 유기용매기준 가이드라인(2003. 1. 9)에 따라 잔류유기용매관리 철저

- 관리대상에 □에탄올□ 추가

○ 보관품 보관시 개봉하지 말 것(완제품 출하 시험용)

○ 안정성 시험을 철저히 할 것.

○ 안정성시험 보관검체를 규정(보관온도 등)에 맞게 보관관리할 것.

○ 안정성시험 검체에 별도의 라벨을 부착하여 관리할 것.

○ 생물학적동등성 시험 인정품목의 원료공급사 및 제조시설 변경시 이에 따른 관리철저(비교용출시험 등)

○ 표준품 사용시 실제사용량 및 잔량을 정확히 관리대장에 기재할 것.

○ 표준품을 유효기간과 각 표준품에 적합한 보관조건을 설정하고 표준품관리를 철저하게 할  것.

○ 미생물 표준균주 관리를 철저히 할 것.

○ 보관검체를 제품별, 제조번호별로 검사에 충분한 양(2회이상)을 보관관리할 것.

○ 생약제제의 함량 및 보존제 시험에서 지표성분 피크의 resolution을 충분히 높일 것.

○ 액체크로마토그래프 분석시 peak tailing, shoulder 발생 등 분석방법을 개선할 것.

○ 함량계산시 표준품의 순도를 함량계산에 환산할 것.

○ 완제품의 재시험기준을 자세히 명시하고 이에 따라 철저히 준수할 것.

○ 세파계열 항생제 등 원료의 잔류유기용매관리를 철저히 할 것.

○ 규격범위오차에 대한 기록, 관리를 할 것.

○ 마약취급업소의 경우 품질관리실 내 마약검체채취에 관한 마약관리대장을 작성·비치할 것.