의안 65607-79호(2003.1.9)

의약품잔류용매기준가이드라인

식품의약품안전청

의 약 품 안 전 국

목   차

1. 개 요	1

2. 잔류용매에 관한 가이드라인의 범위	2

3. 일반원칙	2

3.1 위험도 평가에 따른 잔류용매의 분류	2

3.2 노출한계를 설정하는 방법	3

3.3 분류 2에 속하는 용매의 한계를 설정하는데 필요한 방법	3

3.4 분석과정	5

3.5 잔류용매의 보고 수준	5

4. 잔류용매의 제한	6

4.1 사용을 금지해야할 용매	6

4.2 의약품중 잔류량을 규제해야 할 용매	6

4.3 저독성 용매	7

4.4 충분한 독성학적 자료가 없는 용매	8

5. 용어의 정의	9

부록 1. 가이드라인에 포함된 용매의 목록	10

부록 2. 부가적인 배경	12

2.1 유기 휘발성 용매의 환경적인 조절	12

2.2 의약품중 잔류용매	12

부록 3. 노출한계를 세우는 방법	13

의약품잔류용매기준가이드라인

1. 개 요

이 가이드라인은 환자의 안전을 위하여 의약품중 잔류용매의 허용가능한 양을 권고하는 것을 목적으로 한다. 이 가이드라인에서는 독성이 적은 용매사용을 권장하고 일부 잔류용매에 대하여는 독성학적으로 허용기준을 정한다.

의약품중 □잔류용매□라 함은 원료약품(의약품의 주성분(유효성분), drug substances), 부형제(주성분이외의 성분, excipients)의 제조 또는 제제(유효성분을 함유한 정제, 캅셀제, 좌제 등 실제로 투여되는 최종제품)의 제조공정에서 사용되거나 생성되는 유기 휘발성 화학물질을 말한다. 실제 생산공정에서 이용되는 기술로는 이들 용매를 완전히 제거할 수 없다. 원료약품의 합성을 위하여 적절한 용매선택은 수득율을 향상시키고 결정형, 순도, 용해도 등 물성을 결정한다. 이와 같이 용매는 때로 합성과정에서 결정적인 변수로 작용하기도 한다. 이 가이드라인은 부형제로서 의도적으로 사용되는 용매 및 용매부가물(solvates)을 대상으로 하지 않으나, 이 경우에도 제제중의 용매의 함량을 평가하여 타당성을 표시할 필요가 있다.

모든 잔류용매는 치료효과가 전혀 없기 때문에 제품규격, 의약품제조및품질관리기준(GMP) 또는 기타 품질기준에 적합한 수준이하로 제거되어야 한다. 제제중에서는 안전성데이터에 의하여 인정되는 수준이상의 잔류용매를 함유하여서는 아니된다. 사용을 금지해야할 용매(분류 1, 표 1)는 위험-효과 평가로 타당성이 명확하게 인정되는 경우를 제외하고는 원료약품, 부형제 또는 제제의 제조시 사용을 피해야한다. 상대적으로 중대한 독성이 적은 용매(분류 2, 표 2)는 잠재적인 부작용으로부터 환자를 보호하기 위하여 그 잔류량을 규제하여야 한다. 이상적으로 낮은 독성을 가진 용매(분류 3, 표 3)는 사용가능하다. 이 가이드라인에 포함되는 용매의 목록은 부록 1에 게재되어있다.

이 목록은 모든 용매를 망라한 것이 아니므로, 이외의 용매도 사용할 수 있다. 이러한 용매는 목록에 추가될 수 있다. 분류1과 2의 권장값 또는 용매의 분류는 새로운 안전성 데이터에 의하여 변경될 수 있다. 새로운 용매를 포함한 의약품 허가를 신청하는 경우에는 이 가이드라인과 □새로운 유효성분 함유의약품중의 원료약품의 불순물에 관한 가이드라인□(Q3A : ICH Q3A, Impurities in New Drug Substances] 혹은 [신약의 불순물에 관한 가이드라인(Q3B : Inpurities in New Drug Products] 또는 이 3개의 가이드라인을 바탕으로 그 용매의 안전성을 보증할 수 있는 자료를 첨부할 필요가 있다.

2. 잔류용매에 관한 가이드라인의 범위

원료약품, 부형제 및 제제중 잔류용매는 이 가이드라인의 범위에 포함된다. 따라서, 제조 또는 정제공정후에 용매가 남게되는 경우 잔류용매시험을 실시해야 한다. 시험은 원료약품, 부형제 또는 제제의 제조 또는 정제공정에서 사용되거나 생성된 용매에 대해서만 실시하면 된다. 의약품제조업자는 제제에 대한 시험을 실시하거나 제제의 제조시 사용한 각각의 성분중 잔류용매 함량을 합산하여 제제중의 함량을 계산하는 적산적 방법을 활용하여도 된다. 만약 계산결과가 이 가이드라인의 권장값과 같거나 그 이하이면 제제의 잔류용매 시험은 필요하지 아니하다. 계산된 값이 권장값보다 높은 경우에는 그 용매의 함량이 제제화 공정에서 잔류허용량 이하로 낮추어 졌는지 여부를 확인하기 위하여 제제를 시험할 필요가 있다. 그리고 제조공정중에 특정 용매가 사용된 경우에도 제제에 대한 시험을 실시하여야 한다.

이 가이드라인은 임상시험단계에서 사용된 새로운 원료약품, 부형제 또는 새로운 제제에 대하여는 적용하지 아니한다.

이 가이드라인은 모든 제형(투여경로를 포함한다)에 적용한다. 잔류용매의 단기간(30일이하) 또는 국소적용 품목의 경우에는 보다 높은 잔류량도 허용된다. 이러한 잔류량의 타당성은 각각의 사례별로 판단한다. 잔류용매에 관한 기타의 정보는 부록 2에 게재되어 있다.

3. 일반원칙

3.1 위험도 평가에 따른 잔류용매의 분류

1일섭취내량(TDI, Tolerable Daily Intake)라는 용어는 국제화학물질안전성프로그램(IPCS)에서 독성이 있는 화학물질에 대한 노출한계를 규정하기 위하여 사용하는 용어이다. 1일섭취허용량(ADI, Acceptable Daily Intake)라는 용어는 세계보건기구(WHO)와 그외 국제적 보건당국 및 관련단체 등에서 사용하는 용어이다. 1일노출허용량(PDE, Permitted Daily Exposure)라는 새로운 용어는 같은 물질의 1일섭취허용량(ADI)의 값과 혼동을 피하기 위해 □의약품유래 잔류용매의 허용섭취량□으로 정의하고 있다.

이 가이드라인으로 평가된 잔류용매의 명칭은 부록 1에 게제되어 있다. 이는 사람의 건강에 미칠 수 있는 위험도로서 평가되며 다음과 같이 세가지로 분류된다.

분류 1 : 사용을 금지해야 할 용매

인체에 발암원성으로 알려져 있거나 강력하게 발암원성물질로 의심되며 환경에 유해한 용매

분류 2 : 잔류량을 규제해야 할 용매

유전독성은 나타나지 않으나 동물실험에서 발암성이 나타난 용매, 신경독성과 최기형성등 발암성 이외의 비가역적인 독성을 나타낸 용매 및 기타 심각하지만 가역적인 독성이 의심되는 용매

분류 3 : 저독성 용매

사람에 대한 저독성이라고 생각되는 용매, 건강상의 이유로는 노출 제한농도의 설정은 필요없다. 분류 3의 용매는 50mg/day이상의 1일노출허용량(PDE)값을 갖는 것이다.

3.2 노출한계를 설정하는 방법

잔류용매에 대한 노출한계를 설정하는 방법은 부록 3에 게재되어 있다. 노출한계를 정하는데 사용되는 독성 데이터는  pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997에 공표되어 있다.

3.3 분류 2에 속하는 용매의 한계를 설정하는데 필요한 방법

용매에 대해 제한농도를 설정하는 경우에는 다음 2개의 방법이 모두 가능하다.

방법 1 : 표2의 ppm으로 표시된 제한농도를 사용한다. 이 값은 1일 투여량을 10g으로 가정하여 식(1)을 사용하여 계산된 것이다.

[eqn: rm 농도(ppm)~=~{{1,000×1일노출허용량(PDE) }over 투여량}~~~~~~~~~~~~~~(1)]

여기서 1일노출허용량(PDE)은 □/일로, 투여량은 g/일로 한다.

이 제한농도는 모든 원료약품, 부형제 또는 제제에 적용된다. 따라서, 이 방법은 1일투여량이 불분명하거나 일정하지 않은 경우에 적용한다. 만일 모든 부형제나 원료약품이 방법 1에서 주어진 제한농도를 충족한다면, 이들 성분은 특정 비율로도 사용될 수 있다. 1일투여량이 10g이하인 경우 계산할 필요가 없다. 1일투여량이 10g을 넘는 제제의 경우에는 방법 2를 적용하여야 한다.

방법 2 : 제제중 각 성분이 모두 방법 1에 표시된 제한농도에 적합할 필요는 없다. 표 2의 mg/day로 표시된 1일노출허용량(PDE)와 실제 1일 최대투여량으로 위의 식(1)을 사용하여 제제중에 잔류가 허용되는 용매농도를 산출해도 된다.

이 제한농도는 만약 잔류용매가 실제 최소값까지 감소된다고 입증된다면 허용될 수 있다. 그 제한농도는 분석정도, 제조상의 능력, 제조공정에서 발생할 수 있는 편차로 보아 현실적이어야 하며, 현재 의약품 제조에 관한 표준수준을 반영한 것이어야 한다.

방법2를 적용하려면 제제중 각 성분에 존재하는 잔류용매 양을 모두 합하면 된다. 하루 섭취하는 용매량의 합계는 1일노출허용량(PDE)이하이어야 한다.

다음은 방법 1 및 방법 2은 제제중의 아세토니트릴 잔류량을 적용한 예이다. 아세토니트릴의 1일노출허용량(PDE)는 4.1mg/day(방법 1에서의 제한농도는 410ppm)이다.

이 제제의 1일 최대투여량은 5.0g이며, 2종류의 부형제를 함유하고 있다. 이 제제의 조성 및 계산에 따라 아세토니트릴 함량의 추정치(실제로 취할 수 있는 값 중 최대치에 상당한다)는 다음과 같다.

성 분	조성	아세토니트릴함량	1일 노출량
원료약품	0.3g	800ppm	0.24mg
부형제1	0.9g	400ppm	0.36mg
부형제2	3.8g	800ppm	3.04mg
제제	5.0g	728ppm	3.64mg

부형제1은 방법1의 제한농도를 만족하지만 원료약품, 부형제2 및 제제는 방법1의 제한농도를 만족하지 못한다. 그러나, 이 제제는 방법2의 1일노출허용량(PDE) 4.1□을 만족한다. 따라서 이 경우에는 이 가이드라인의 권장사항에 적합하다.

다음은 아세토니트릴을 잔류용매로 사용한 다른 예이다. 이 제제도 1일 최대투여량이 5g이고 2종류의 부형제를 함유하고 있다. 이 제제의 조성 및 계산된 아세토니트릴의 함량의 추정값(실제 취득값중 최대값에 해당한다)는 다음의 표와 같다.

성 분	조성	아세토니트릴함량	1일노출량
원료약품	0.3g	800ppm	0.24mg
부형제1	0.9g	2,000ppm	1.80mg
부형제2	3.8g	800ppm	3.04mg
제제	5.0g	1,016ppm	5.08mg

이 제제에서 각 성분중 잔류용매의 합계는 방법1의 제한농도 및 방법2의 1일노출허용량(PDE)을 모두 만족하지 못한다. 의약품제조업자는 제제화 공정에서 아세토니트릴의 양을 감소시킬 수 있는지 시험해야 한다. 만약 아세토니트릴의 양이 제제화 공정에서  권장값이하로 되지 않은 경우에는 의약품제조업자는 의약품중 아세토니트릴의 양을 감소시킬 수 있는 공정으로 바꾸어야 한다. 그럼에도 불구하고 이 가이드라인의 권장값을 만족시킬 수 없는 경우, 제조업자는 이 가이드라인을 만족하기 위한 노력에 대한 요약자료, 당해 제제가 권고값 이상임에도 용매사용의 필요성을 나타내는 위험-효과평가 관점에서 고찰 내용을 제출할 수 있다.

3.4 분석과정

잔류용매 분석은 가스크로마토그래프법 등 크로마토그래프법이 일반적이다. 가급적  대한약전이나 공정서에서 수재된 잔류용매의 양을 결정할 수 있는 표준화된 방법을 사용해야 한다. 다만, 따로 사유가 있는 경우 제조업자는 가장 적절한 발리데이트된 다른 방법을 자유롭게 선택할 수 있다. 만약 분류 3의 용매가 포함된 경우라면 헤드스페이스법으로 용매를 소실시키는 특화되지 않은 방법도 사용가능하다.

잔류용매에 대한 발리데이션법은 ICH가이드라인인 □분석과정의 발리데이션(Q2A Text on Validation of Analytical Procedures('95.5)□과 □분석과정의 발리데이션(실시방법)(Q2B Validation of Analytical Procedures : Methodology('96.11)□에 따른다.

3.5 잔류용매의 보고 수준

의약품제조업자는 이 가이드라인의 기준을 만족하기 위하여 부형제나 원료약품중의 잔류용매 비율에 대한 정보가 필요하다. 다음은 부형제나 원료약품의 공급자로부터 의약품 제조업자에게 제공될 수 있는 정보의 유형으로 공급자는 다음의 사항중 적절한 것을 선택할 수 있다.

·분류 3 용매만 존재한다고 생각된다. 건조시 손실은 0.5% 이하다.

·분류 2 용매인 X,Y…만 존재한다고 생각된다. 모두 방법 1 제한농도 이하이다.(이경우 공급자는 X,Y라 표현된 분류 2 용매를 밝혀야한다.)

·분류 2 용매 X,Y…와 분류 3 용매가 남아 있다. 남아 있는 분류 2 용매는 방법 1 제한농도 이하이고 남아있는 분류 3 용매는 0.5%이하이다.

만약 분류 1 용매가 남아 있는 경우에는 확인 및 정량되어야한다.

□존재한다고 생각된다.□는 것은 제조의 최종공정에서 사용된 용매 및 최종공정전의 공정에서 사용되었지만 발리데이트된 공정에 따라 언제든지 제거할 수 없는 용매이다.

만약 분류 2와 분류 3의 용매가 방법 1의 제한농도 또는 0.5%보다 현저히 많이 존재한다면 확인 및 정량되어야 한다.

4. 잔류용매의 제한

4.1 사용을 금지해야할 용매

분류 1의 용매는 독성 및 환경오염에 대한 영향으로 원료약품, 부형제 및 제제의 제조공정에서 사용하여서는 아니된다. 만약 이 용매의 사용이 현저한 치료효과를 가진 약품을 제조하기 위하여 불가피 하다면, 용매의 사용수준을 따로 정하지 않은 경우에는  표 1의 제한농도 이하이어야 한다. 트리클로로에탄(1,1,1-Trichloroethane)은 환경유해물질이기 때문에 표 1에 포함된다. 다음의 1,500ppm 제한농도는 안전성 자료 검토에 기초한 것이다.

표 1. 분류 1의 용매(의약품제조에서 사용을 금지해야할 용매)

용 매	제한농도(ppm)	비고
벤젠 사염화탄소 1,2-디클로로에탄 1,1-디클로로에탄 1,1,1-트리클로로에탄	2 4 5 8 1,500	발암성 독성 및 환경유해성 독성 독성 환경유해성

4.2 의약품중 잔류량을 규제해야 할 용매

표2의 용매는 그 고유의 독성 때문에 의약품중 잔류를 규제하는 용매이다. 1일노출허용량(PDE)은 0.1mg/day 단위까지, 제한농도는 10ppm 단위까지 표시하였다. 표에서 정해진 값은 측정할 때에 필요한 분석의 정밀도를 반영하는 것은 아니다. 정밀도는 분석법 발리데이션시에 결정하여야 한다.

표 2. 의약품중 분류 2 용매

용 매	1일노출허용량(PDE)(mg/day)	제한농도(ppm)
아세토니트릴 클로로벤젠 클로로포름 시클로헥산 1,2-디클로로에탄 디클로로메탄 1,2-디메톡시에탄 N,N-디메칠아세트아미드	4.1 3.6 0.6 38.8 18.7 6.0 1.0 10.9	410 360 60 3,880 1,870 600 100 1,090
N,N-디메칠포름아미드 1,4-디옥산 2-에톡시에탄올 에칠렌글리콜 포름아미드 헥산 메탄올 2-메톡시에탄올 메칠부칠케톤 메칠시클로헥산 N-메칠피롤리돈 니트로메탄 피리딘 설폴란 테트랄린 톨루엔 1,1,2-트리클로로에탄 크실렌주1)	8.8 3.8 1.6 6.2 2.2 2.9 30.0 0.5 0.5 11.8 48.4 0.5 2.0 1.6 1.0 8.9 0.8 21.7	880 380 160 620 220 290 3,000 50 50 1,180 4,840 50 200 160 100 890 80 2,170

주1)일반적으로 60%m-크실렌(xylene), 14%p-xylene, 17%에틸벤젠함유 9% o-크실렌(xylene)

4.3 저독성 용매

분류 3의 용매(표 3)는 독성이 적고 사람의 건강에 있어 위험정도가 낮은 것이다. 분류 3은 의약품중 일반적으로 인정되는 범위내에서 사람건강에 유해하다고 알려진 용매는 포함되지 않는다. 그러나, 분류 3의 용매중 많은 용매가 장기독성이나 발암성에 대하여 연구되어 있지 않다. 현재 입수된 데이터에 의하면 분류 3의 용매는 급성독성 또는 단기독성에서 저독성이며, 유전독성에서 음성을 나타내었다. 하루에 50□이하(방법 1에서 5,000ppm이나 0.5%에 상당량)의 경우 잔류용매의 양은 타당한 자료없이도 인정될 수 있다. 이보다 높은 잔류량에 대하여도 제조업자의 제조능력이나 의약품제조및품질관리기준(GMP)의 이행상 필요성으로 판단할 때 타당성이 인정되는 경우 허용된다.

표 3. 의약품중 분류 3의 용매 의약품제조및품질관리기준 또는 그외 품질기준에 따라 규제되는 용매

초산 아세톤 아니솔 1-부탄올 2-부탄올 초산n-부칠 t-부칠메칠에텔 크멘 디메칠설폭시드 에탄올 초산에칠 디에칠에텔(에텔) 개미산에칠 개미산	헵탄 초산이소부칠 초산이소프로필 초산메칠 3-메칠-1-부탄올 메칠에칠케톤 메칠이소부틸케톤 2-메칠-1-프로판올 펜탄 1-펜탄올 1-프로판올 2-프로판올 초산프로필 테트라히드로푸란

4.4 충분한 독성학적 자료가 없는 용매

다음의 용매(표 4)는 부형제나 원료약품 또는 제제의 제조업자에게 관심이 있는 용매이다. 그러나, 1일노출허용량(PDE) 산출에 필요한 적당한 독성학적 자료도 없다. 제조업자는 의약품중 이 용매의 잔류수준에 대한 타당한 자료를 제시할 필요가 있다.

표 4. 충분한 독성학적 자료가 없는 용매

1,1-디에톡시프로판 1,1-디메톡시메탄 2,2-디메톡시프로판 이소옥탄 이소프로필에텔	메칠이소프필케톤 메칠테트라히트로푸란 석유에텔 트리클로로초산 트리플루오로초산

5. 용어의 정의

1. 유전독성이 있는 발암물질(genotoxic carcinogens) : 유전자나 염색체의 영향에 의해 암이 생길 수 있는 발암성을 지닌 물질

2. LOEL(lowest-observed effect level) : 효과를 나타내는 최소량의 약자

3. 최소작용량(lowest-observed effect level) : 어떤 물질에 노출된 사람이나 동물에서 어떤 효과의 빈도나 심각도의 현저한 증가를 생물학적으로 유도하는 연구에서 효과가 관찰될 수 있는 그 물질의 최소량

4. 변형계수(modifying factor) : 독성학자의 전문적인 판단에 의해 정해지고 사람과 안전하게 그 자료를 연관시킬 수 있는 생물학적 분석 자료로 적용되는 계수

5. 신경독성(neurotoxicity) : 신경계에 부작용을 유발할 수 있는 물질능

6. NOEL(no-observed-effect level) : 효과를 나타내지 않는 최대량의 약자

7. 최대무작용량(no-observed-effect level) : 노출된 사람이나 동물에서 어떤 효과의 빈도나 심각도의 현저한 증가가 생물학적으로 나타나지 않는 그 물질의 최대량

8. PDE : 1일노출허용량(permitted daily exposure)의 약자

9. 1일노출허용량(permitted daily exposure) : 의약품에서 하루에 섭취가 허용되는 잔류용매의 최대량

10. 가역적인 독성(reversible toxicity) : 물질에 의해 유도되어지고 그 물질에 대한 노출이 끝나면 사라지는 해로운 영향의 발생

11. 강하게 의심되는 사람 발암성(strongly suspected human carcinogen) : 역학적으로 발암원성의 증거는 없지만 생식독성자료가 있고 설치류에 있어 명백한 발암성이 있는 물질

12. 최기형성(teratogenicity) : 임신중 그 물질을 복용하는 경우 태아의 발달과정에서 구조적인 기형이 발생하는 것

부록 1. 가이드라인에 포함된 용매의 목록

용매명	별 명	Class
Acetic acid Acetone Acetonitrile Anisole Benzene 1-Butanol 2-Butanol Butyl acetate tert-Butylmethyl ether Carbon tetrachloride Chlorobenzene Chloroform Cumene Cyclohexane 1,2-Dichloroethene 1,1-Dichloroethene 1,2-Dichloroethane Dichloromethane 1,2 Dimethoxyethane N, N-Dimethylacetamide N. N-Dimethylformamide Dimethyl sulfoxide 1,4-Dioxane Ethanol 2-Ethoxyethanol Ethyl acetate Ethyleneglycol Ethyl ether Ethyl formate	Ethanoic acid 2-Propanone ; Propan-2-one Methoxybenzene Benzol n-Butyl alcohol ; Butan-1-ol sec-Butyl alcohol ; Butan-2-ol Acetic acid butyl ester 2-Methoxy-2-methyl-propane Tetrachloromethane Trichloromethane Isopropylbenzene ; (1-Methyl)ethylbenzene Hexamethylene sym-Dichloroethane ; Ethylene dichloride; Ethylene chloride 1, 1-Dichloroethylene ; Vinylidene chloride 1, 2-Dichloroethylene ; Acetylenedichloride Methylene chloride Ethyleneglycol dimethyl ether ; Monoglyme ; Dimethyl Cellosolve DMA DMF Methylsulfinylmethane ; Methyl sulfoxide ; DMSO p-Dioxane ; [1.4] Dioxane Ethyl alcohol Cellosolve Acetic acid ethyl ester 1.2-Dihydroxyethane ; 1.2-Ethanediol Diethyl ether ; Ethoxyethane; 1.1'-Oxybisethane Formic acid ethyl ester	Class 3 Class 3 Class 2 Class 3 Class 1 Class 3 Class 3 Class 3 Class 3 Class 1 Class 2 Class 2 Class 3 Class 2 Class 1 Class 1 Class 2 Class 2 Class 2 Class 2 Class 2 Class 3 Class 2 Class 3 Class 2 Class 3 Class 2 Class 3 Class 3

용매명	별명	Class
Formamide Formic acid Heptane Hexane Isobutylacetate Isopropylacetate	Methanamide n-Heptane n-Hexane Acetic acid isobutyl ester Acetic acid isopropyl ester	Class 2 Class 3 Class 3 Class 2 Class 3 Class 3
Methanol 2-Methoxyethanol Methyl acetate 3-Methyl-1 butanol Methylbutyl ketone Methylcyclohexane Methylethyl ketone Methylisobutyl ketone 2-Methyl-1-propanol N-Methylpyrrolidone Nitromethane Pentane	Methyl alcohol Methyl Cellosolve Acetic acid methyl ester Isoamyl alcohol ; Isopentyl alcohol ; 3-Methylbutan-1-ol 2-Hexanone ; Hexan-2-one Cyclohexylmethane 2-Butanone ; MEK ; Butan-2-one 4-Methylpentan-2-one ; 4-Methyl-2-pentanone ; MIBK Isobutyl alcohol ; 2-Methylpropan-1-ol 1-Methylpyrrolidin-2-one ; 1-Methyl-2-pyrrolidinone n-Pentane	Class 2 Class 2 Class 3 Class 3 Class 2 Class 2 Class 3 Class 3 Class 3 Class 2 Class 2 Class 3
1-Pentanol 1-Propanol 2-Propanol Propyl acetate Pyridine Sulfolane Tetrahydrofuran Tetralin Toluene 1, 1, 1 Trichloroethane 1, 1, 2 Trichloroethene Xylene주)	Amyl alcohol ; Pentan-1-ol ; Pentyl alcohol Propan-1-ol ; Propyl alcohol Propan-2-ol ; Isopropyl alcohol Acetic acid propyl ester Tetrahydrothiophene 1.1-dioxide Tetramethylene oxide ; Oxacyclopentane 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalene Methylbenzene Methylchloroform Trichloroethene Dimethybenzene ; Xylol	Class 3 Class 3 Class 3 Class 3 Class 2 Class 2 Class 3 Class 2 Class 2 Class 1 Class 2 Class 2

주) 일반적으로 17% ethyl benzene과 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene의 혼합물

부록 2. 부가적인 배경

2.1 유기 휘발성 용매의 환경적인 조절

의약품의 제조에 사용되는 일부 잔류용매는 환경적인 건강기준(EHC, Environmental Health Criteria)의 모노그래프와 통합위기정보체계(IRIS, Integrated Risk Information System)에서 독성 화학물질 목록에 게재되어 있다. 화학물질의 안전성 국제프로그램(IPCS, International Programme on Chemical Safety)이나 미국 환경청(US EPA)과 미국 식약청(US FDA)와 같은 기구의 허용가능한 노출수준 결정을 포함한다. 최종목표는 장기간으로 환경적 노출이 일으키는 화학물질의 유해한 효과에 대하여 사람의 건강을 보호하고 건전한 환경을 유지하는 데에 있다. 최대 안전 노출한계범위(maximum safe exposure limites)의 측정법은 일반적으로 장기독성시험연구에 기초한다. 장기독성시험연구자료를 활용할 수 없는 경우에는 보다 큰 안전계수(safety factor)를 이용하는 등 수정을 거쳐 보다 짧은 독성연구자료를 이용할 수 있다. 같은 접근은 우선적으로 주위 환경(예 : 대기, 식품, 음료 기타 매체 등)에 의한 일반인의 장기간 또는 일생에 걸친 노출과 관계되어 있다.

2.2 의약품중 잔류용매

이 가이드라인의 노출한계(exposure limit)는 EHC와 IRIS의 모노그래프에서 서술된 방법론과 독성 자료에 의하여 설정된 것이다. 그러나, 의약품의 합성이나 제제화 공정에서 사용되는 잔류용매의 특수성도 노출한계 확립시 반영되어야 한다. 구체적으로는 다음과 같다.

1) 일반인이 아닌 환자는 질병의 치료 또는 감염·질병 예방 목적으로 의약품을 사용한다.

2) 대부분의 의약품 제조시 환자가 일생동안 노출된다는 가정은 필요없으나, 사람의 건강에 대한 위험을 줄이기 위한 실제적 가설로서는 적당하다.

3) 잔류용매는 의약품 제조시 피할 수 없는 부분이고 때때로 의약품의 일부분이다.

4) 잔류 용매는 예외적인 상황을 제외하고는 권고된 수준을 초과해서는 아니된다.

5) 잔류 용매의 허용수준을 결정시 사용되는 독성학적 연구자료는 경제협력개발기구(OECD), 미국환경청(US EPA), 미국 식약청(US FDA) Red Book에서 제시한 프로토콜에 기초하여 시험한 것이어야 한다.

부록 3. 노출한계를 세우는 방법

위험수위 측정을 위한 Gaylor-Kodell방법(Gaylor,D.W. and Kodell, R.L. : 독성 물질의 저용량 측정에 대한 Linear Interpolation algorithm J Environ. Pathology, 4, 305, 1980) 은 분류1 발암성 용매에 알맞다. 수학적 모델을 이용한 외삽(extrapolation)이 노출한계설정은 신뢰할 수 있는 발암성 데이터가 있는 경우에만 적용된다. 분류1 용매의  노출한계는 최대무작용량(NOEL)에 큰 안전계수(예 : 10,000∼100,000)를 사용하여 결정될 수 있다. 이 용매의 검출과 정량은 필요시 최신분석기술에 따라 시험한다.

이 가이드라인에서 분류2의 허용노출 수준은 의약품중 노출한계 설정 절차(Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989)와 사람건강에 대한 화학물질의  위험정도를 평가하기 위한 IPCS(Environmental Health Criteria 170, WHO, 1994)에서 채택된 방법에 따라 1일노출허용량(PDE)을 계산하여 설정되었다. 이 방법은 미국환경청(US EPA)(IRIS),  미국식약청(US FDA)(Red Book) 및 다른 기관에 의해 사용되는 것과 유사하다. 이 방법은 1일노출허용량(PDE)의 기본개념에 이해를 돕기 위하여 대략적인 계산법을 설명한다. 이 가이드라인 4절의 표2중의 1일노출허용량(PDE)을 그대로 사용하는 경우에는 다시 계산할 필요는 없다.

1일노출허용량(PDE)는 다음과 같이 가장 적절한 동물시험에서 최대무작용량(NOEL)과 최소작용량(LOEL)로부터 얻어진다.

1일노출허용량(PDE) =[eqn: {rm NOEL TIMES 사람의~ 체중} over {rm F1 TIMES F2TIMESF3TIMESF4 TIMES F5}]               (1)

1일노출허용량(PDE)은 NOEL로부터 얻어진다. 만약 NOEL이 없는 경우 LOEL이 사용될 수 있다. 변형계수(modified factor)는 일반사람에게 외삽하기 위한 것으로서 환경적 건강기준(EHC, Environmental Health Criteria 170, WHO, Geneva, 1994)중의 □불확실성 계수(uncertainty factor)□나 USP포럼중의 □변형계수(modifying factor)□ 또는 □안전계수(safety factor)□과 같은 종류이다. 100% □전신노출□은 투여경로와 관계없이 모든 계산에서 사용된다.

변형계수는 다음과 같다.

F1은 종간에 외삽을 하기 위한 계수이다.

랫트에서 사람으로 외삽하는 경우	F1 = 5

마우스에서 사람으로 외삽하는 경우	F1 = 12

개에서 사람으로 외삽하는 경우	F1 = 2

토끼에서 사람으로 외삽하는 경우	F1 =2.5

원숭이에서 사람으로 외삽하는 경우	F1 =  3

그 외의 동물에서 사람으로 외삽하는 경우	F1 = 10

F1은 시험에 사용된 동물과 사람의 비표면적(체표면적 : 체중의 비)의 차이를 고려하여 설정하였다. 체표면적(S)는 다음의 식에서 계산된다.

S=kM0.67                 (2)

M=체중이며 정수 k에는 10이다. 다음의 표에서 주어진 체중을 계산에 적용했다.

F2는 개인간의 편차를 고려한 계수로 일반적으로 모든 유기용매는 계수 10이 주어진다. 이 가이드라인에서도 일괄하여 10을 이용한다.

F3는 독성시험의 기간이 짧은 경우 적용하는 변수로 정수는 아니다.

적어도 수명의 절반(설치류 또는 토끼 : 1년, 고양이, 개 및 원숭이 : 7년)의 시험인 경우 F3=1

시험기간이 기관형성 모든 기간인 생식독성시험의 경우	F3=1

시험기간이 설치류 6개월간 또는 비설치류 3.5년 시험인 경우	F3=2

시험기간이 설치류 3개월간 또는 비설치류 2년 시험인 경우	F3=5

시험기간이 보다 단기간인 경우	F3=10

모든 예에서 시험기간이 중간인 경우에는 높은 쪽의 계수를 이용한다. 예를 들어 설치류의 시험기간이 9개월인 경우에는 계수 2를 이용한다.

F4는 중대한 독성, 예를 들어 유전독성을 동반하지 않는 발암성, 신경독성 또는 최기형성인 경우에 적용하는 계수이다. 생식독성의 경우에는 다음의 계수가 이용된다.

모체독성을 동반하는 태자독성에는	F4=1

모체독성을 동반하지 않는 태자독성에는	F4=5

모체독성을 동반하는 최기형성에는	F4=5

모체독성을 동반하지 않는 최기형성에는	F4=10

F5는 NOEL이 얻어지지 않는 경우에 적용하는 변수로 정수는 아니다.

LOEL만 얻어지는 경우에는 10까지의 계수를 독성의 정도에 따라 이용된다.

[eqn: rm 1일노출허용량(PDE)~=~rm { NOEL ×사람의`체중(Weight~ Adjustment)} over {F1`×`F2`×`F3`×`F4`×`F5 }]

사람의 체중(weight adjustment)은 성인 남녀의 체중을 50kg이라 가정한 것이다. 이와 같은 계산에서 대부분 이용되는 표준체중(60kg, 또는 70kg)보다 상대적으로 낮은 체중은 부가적인 안전계수가 있어야 한다. 체중이 50kg미만의 성인환자도 있으므로 이 환자에 대해서는 1일노출허용량(PDE) 결정시 사용된 안전계수중에 모두 포함되어 있다고 간주된다.

소아용으로 제조된 의약품중 용매가 잔류하고 있는 경우에는 보다 낮은 체중에 적합하도록 조정하는 것이 적당하다.

(1)식의 적용예로서, pharmeurope, Vol. 9, No. 1-supplement, April 1997, page S24에 기재되어 있는 마우스를 이용한 아세토니트릴의 독성시험을 받아들인다. NOEL은 50.7mg/kg/day로 산출되었다. 이 시험에서 아세토니트릴의 1일노출허용량(PDE)은 다음과 같이 계산된다.

1일노출허용량(PDE) = [eqn: rm { 50.7mg/kg/day TIMES 50kg } over {12TIMES 10TIMES 5TIMES 1TIMES 1 }]=4.22mg/day

이 예에서

마우스로부터 사람에의 외삽으로	F1=12

개체차로서	F2=10

시험기간이 13주간으로 짧기 때문에	F3=5

중대한 독성이 인정되지 않기 때문에	F4=1

NOEL을 얻을 수 있기 때문에	F5=1

표 1. 이 가이드라인에서 계산에 사용된 값

랫트의 체중 임신한 랫트의 체중 쥐의 체중 임신한 쥐의 체중 몰모트의 체중 붉은머리 원숭이의 체중 토끼의 체중(임신, 비임신) 비글견의 체중 랫트의 호흡량	425 g 330 g 28 g 30 g 500 g 2.5kg 4kg 11.5kg 290L/day	쥐의 호흡량 토끼의 호흡량 몰모트의 호흡량 사람의 호흡량 고양이의 호흡량 원숭이의 호흡량 쥐의 섭수량 랫트의 섭수량	43 L/day 1,440 L/day 430 L/day 28,800 L/day 9,000 L/day 1,150 L/day 5mL/day 30mL/day랫트의 섭취량30g/day

이상기체방정식, PV = nRT은 ppm의 단위에서 mg/L or mg/m3의 단위까지 흡입독성연구에서 사용된 기체농도를 변환하는데 사용된다. Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997, page S9에 기재된 사염화탄소(carbon tetrachloride, 분자량:153.84)의 흡입에 의한 랫트의 생식독성시험을 예로 다음과 같이 표기한다.

[eqn: rm {n over V} `=` { P over RT} `=` {300×10^-6` atm ×153,840mg/mol} over {0.082×Latm/K/mol×298K }` =` 46.15mg over 24.45L `=`1.89mg/L]  (1)

1,000L = 1 m3 는 mg/m3으로의 변환된다.