보 도 자 료

생분해성고분자를 이용한 지속성의약제제기술 개발

- 진통제 및 항생제의 지속성제제기술 개발 -

1998.  6.  2.

한  국  화  학  연  구  소

삼  천  당  제  약  (주)

보 도 자 료

'98. 6. 2

한국화학연구소 홍보실

◑ 생분해성고분자를 이용한 지속성 의약제제기술 개발

- 진통제와 항생제의 지속성제제(持續性製劑)기술 개발

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<개 요>

한국화학연구소(소장 李瑞鳳) 화학소재연구단 2팀 이해방(李海邦)/강길선(姜吉善) 박사는 삼천당제약(주)(사장 金相祚)와 3년여 동안의 공동연구 결과, 기존 약물의 10）정도 만 사용하고도 약효를 증진하고 장기간 지속시키며, 과다투여에 의한 부작용을 최소화 할 수 있는 획기적인 진통제와 항생제의 국소방출형 지속성 전달시스템(Drug Delivery System, DDS)을 개발하였다.

이번에 새롭게 개발한 진통제와 항생제의 지속성 제제(持續性 製劑)기술은 진통제와 항생제의 약효를 인체 내에서 필요한 부위에만 선택적이고 지속적으로 작용할 수 있도록 하기 위해 생분해성 고분자 중합공정기술을 이용하여 합성된 생분해성 고분자에 진통제 또는 항생제를 유화법으로 함유시키는 미립구 제제기술개발에 성공한 것으로서, 이 기술을 이용하여 제제된 미립구를 항생제 또는 진통제가 필요한 부위에 투여시 미립구의 생분해성 고분자가 분해되면서 약물이 서서히 체내로 일정량, 일정기간 지속적으로 흘러나오게 된다.

따라서 이 기술을 이용하여 항생제 또는 진통제를 투여할 경우 기존 약물의 10） 정도만 사용하고도 약효를 증진시키고, 1회의 투여로 약효를 필요한 기간만큼 지속시킬 수 있게 되며, 약물을 필요부위에 선택적으로 투여할 수 있게 되어, 기존의 경구 또는 주사에 의한 약물 투여 방식처럼 약물의 효과가 불필요하게 전신에 영향을 미치며, 약효의 지속시간이 짧아 약물을 과다·반복 투여해야하는 등의 부작용을 최소화할 수 있게 된다.

이번에 한국화학연구소에서 개발한 □진통제와 항생제의 지속성 의약제제기술□은 이해방/강길선 박사가 보건복지부 및 과학기술부의 선도기술개발사업(G7)으로 3년간 4억5천만원의 연구비를 투입하여 개발한 기술로서 실험실 실험 결과 진통제는 15일 동안, 항생제의 경우 2달 이상을 약물이 거의 일정하게 지속적으로 방출되는 것을 확인하여 앞으로 보완연구를 거치면 제품생산이 가능할 것이다.

진통제나 항생제 등의 약물을 기존 약물투여 방법과 같이 경구 또는 주사로 투여할 경우 약물의 흡수, 방출, 투과 등을 조절할 수 없었기 때문에 약물효과가 필요 부위에 선택적이고 지속적으로 작용하지 않아 충분한 치료효과를 얻기 위해서 과다한 약물이 투여되어 여러 가지 부작용이 발생하였다.  이러한 문제점을 해결하기 위해서 약효를 극대화시키는 약물전달 체계(DDS)의 개발연구가 전 세계적으로 급격히 진행되고 있는 추세이며, 이번에 한국화학연구소가 개발한 진통제와 항생제의 지속성 제제기술은 원하는 시간 내에 임의로 프로그램화된 약물이 국소적·지속적으로 효과를 보이는 미립구제제를 개발한 것이다.  따라서 이번에 한국화학연구소에서 개발한 기술의 파급효과는 기존 약물의 보다 효과적인 투여 및 지속성제제의 기술자립과 함께 타 약물의 다양한 활용기술로서 파급효과가 지대할 것으로 예상된다.

이번에 한국화학연구소에서 개발 성공한 진통제와 항생제의 국소방출형 지속성 전달시스템(DDS)의 가장 큰 기술적 특징은 첫째, 이 기술을 이용하여 제조된 약물함유 미립구는 단 한번의 투여나 주사로 수일에서 수주 또는 수개월 동안에 걸쳐 임의의 프로그램화된 약물방출 효과를 가져올 수 있다는 것이며, 둘째, 인체 내에 투약된 약물이 과다하게 방출되는 것을 방지하여 독성 등의 부작용을 감소시킬 수 있고, 세째, 주사용 미립구의 직접투여법(DDS)은 경구투여법의 근본적인 문제인 약물이 간에서 1차적으로 분해되는 등의 문제를 감소시킬 수 있으며, 넷째, 이러한 생분해성 미립구는 궁극적으로 목표 지향화된 약물치료요법의 가능성을 제공한다는 것이다.  따라서 이러한 새로운 개념의 지속성의약제제화 기술은 WTO 체제하에서 기존 약물을 좀더 효과적으로 이용할 수 있는 동시에 신기술개발이라는 국가경쟁력 향상에도 이바지 할 것이다.

<연구개발팀>

G-7과제의 하나로 시작한 □경구투여용 고분자소재의 개발□에 참여한 인원은 연구책임자인 이해방 박사를 비롯하여 한국화학연구소에서 약 13명 내외의 연구원과 동물실험 및 앞으로 실시할 임상실험을 위해 가톨릭의대 신경외과의 이일우(李一雨) 교수, 한림의과대학교 길호영(吉浩榮)교수, 가톨릭의대 정형외과 김용식(金溶植) 교수가 참여하였으며, 또한 삼천당제약의 연구팀이 공동으로 기술개발에 참여하고 있다.

<개발기술내용>

생분해성고분자를 이용한 국소방출형 지속성전달시스템 개발을 위해 진통제인 구연산 펜타닐과 항생제인 겐타마이신설페이트가 우선 적용되었다.

최근 강력한 진통제의 일종인 펜타닐의 투약방법은 주사와 경피흡수제제인 펜타닐 패취 등이 선보이고 있으나 이들의 단점은 주사인 경우 약효가 대부분  30분 ∼ 2시간 이내에 사라지고 필요한 부분의 국소진통은 불가능하며 또한 패취 형태의 경우에는 각각 사람마다 피부에 대한 약물의 투과도 등이 틀리므로 정확한 양의 약물이 전달되기가 어려웠다.  이번 기술개발에서는 이러한 단점들을 개선하고자 전술한 생분해성고분자를 이용하여 장시간동안 또한 국소적으로 작용할 수 있는 전달시스템을 개발한 것이다.  우선 생분해성고분자로는 미국식품의약품청(FDA)에서 승인된 폴리락타이드글리콜라이드(PLGA) 공중합체를 재현성이 있는 중합공정으로 직접 중합하였으며, 이 PLGA 고분자와 구연산 펜타닐을 유화법으로 크기 50∼200□ 정도의 미립구를 제조하였다.  이들은 15일동안 실험실적으로 거의 일정한 지속방출성을 보였고, 이를 가톨릭의대 신경외과 이일우 교수팀과 공동으로 동물실험을 수행한 결과 3일 동안 진통상태에 있으면서 조직학적으로는 아무 이상이 없음을 확인하였다.

또한 제1세대 항생제로서 가장 널리 쓰이고 있는 겐타마이신 설페이트는 수용성약물로써 생분해성고분자에 함유시키기가 아주 어려웠으나 본 연구결과 함유율이 거의 100%에 가깝게되고, 비교적 미립구의 크기가 균일하게 제조할 수 있는 기술을 개발할 수 있었다.

이들 항생제가 함유되어 있는 생분해성 미립구의 투여방법은 감염된 어느 부위에나 주사 또는 수술직후 미립구를 환부에 투여하여 지속적인 항생제 투여효과를 볼 수 있게 되어 기존의 투여방법보다 소량으로 실험실적으로 60일 동안 거의 일정하게 약효가 지속되는 장점이 있게 되었다.  이들 국소형 지속성 항생제 제제의 장점은 기존의 투여방법보다 약물의 투여량을 약 10） 정도로 사용함에 따라 항생제의 과다투여에 의한 독성과 두통, 구역질 등의 부작용을 피할 수 있는 등 기존의 방법보다 여러 가지 면에서 획기적인 투약방법이다.  이러한 국소형 지속성 항생제를 가톨릭의대 정형외과 김 용식 교수팀과 공동으로 연구실험 결과, 박테리아와 곰팡이 등의 세균 박멸에 지속적 효과를 보이고 있다.

본 연구의 결과로써 4편의 특허가 국내에 출원 되었으며 (한국출원 96-29,798, 97-31,100, 98-1,441, 및 98-1,442) 이들 또한 미국, 일본을 포함한 외국에도 출원 중이다.

<기술적 파급효과>

전세계 의학계에서 본 개발기술과 같은 국소성 지속성 진통제와 항생제의 필요성은 항상 주창되고 또한 많은 유사한 연구가 되어왔으나, 당 연구에서와 같이 원하는 시간 내에 임의로 프로그램화된 약물의 국소형 지속성 미립구제제의 개발은 많은 어려움이 있었다.    따라서 본 개발기술의 파급효과는 기존 약물의 보다 효과적인 투여라는 측면에서, 또한 현재 의학의료산업분야에서 대부분 선진기술을 받아들이는 상황에서 우리의 국익차원 또는 보건증진차원에서 선진국과 비교하여 기술우위에 설 수 있는 기술적 자료로 활용될 수 있을 것이다.  본 연구결과는 핵심기술인 지속성제제화 기술의 자립화와 이의 타 약물의 활용기술로 연계되어 파급효과가 지대할 것으로 기대된다.

<산업적 파급효과>

진통제의 지속성 제제의 경우에 응용분야는 만성동통환자, 말기암환자, 통증을 갖은 환자, 일반 약물로는 치료되지 않는 환자(예를 들면 담낭염, 요로결석 등), 수술 후 급성통증환자들에게 국소 및 전신으로 아주 효과적으로 투여할 수 있으며, 투여환부도 피부로부터 아주 깊은 체내까지도 자유로 조절할 수 있으며 피하, 근육 내, 복강 내, 척수강 내, 척수격막외 투여 등, 통증의 종류에 따라서 임의로 투여할 수 있다.  즉 환자의 통증상태에 따라서 국소에 지속적으로 약물 전달속도를 임의로 맞출 수 있다는 장점이 있다는 것이다.

항생제 지속성 제제의 경우에 응용분야는 만성골수염과 같은 심한 염증부위에 원하는 기간동안 환자의 상태에 따라서 신체 어느 부분이라도 투여가능하며 화상, 창상 등과 같은 피부감염 등에서도 아주 효과적으로 세균의 감염에 대체할 수 있을 것이다.  투여방법으로는 주사, 환부에 뿌리거나 수술 직후에 미립구를 뿌린 후 봉합하는 등의 여러 가지 방법을 선택 할 수 있어 응용범위가 아주 넓은 장점이 있다.

이번에 개발된 기술에 의해 제조된 국소형 지속성약물 전달체계에서 사용된 약물은 이미 약물의 독성테스트 등이 완료된 것이므로 비교적 쉽게 응용될 수 있어 임상시험과 보완연구를 거치면 제품생산이 가능할 것이다.  이번에 개발된 지속성 약물전달체계 기술은 진통제, 항생제 등에 국한되어서 개발되었으나 이들의 응용범위는 아주 넓어서, 항암제, 항AIDS제, 항virus제제 등 약물을 국소 투여할 필요가 있는 약물에는 모두 적용이 가능하여 제약제제산업과 이에 관련되는 보건의약분야에 경제적인 파급효과가 지대할 것으로 예상된다.

문의 : 한국화학연구소 화학소재 2팀 이해방(☜042-860-7220)

〃            강길선(☜042-860-7227)

한국화학연구소 홍보실장     이재명(☜042-860-7823)