7개 제제 의약품 제조·수입품목 허가 및 변경 지시사항

식품의약품안전청은 □비가바트린 단일제(경구)□외 7개 제제(나부메톤 단일제-경구,비가바트린 단일제-경구, 염산티클로피딘 단일제-경구, 염산파록세틴 단일제-경구, 염상플루옥세틴 단일제-경구, 클라부란칼륨·티카실린나트륨 복합제-주사, 펜톡시필린 단일제-경구)에 대한 허가사항 변경을 제약협히에 지시했다.

다음은 그 전문

해당품목 및 업소 목록

▲나부메톤 단일제(경구)

유니메톤정, 유니메톤현탁액(동광제약), 삼오나부메톤(고려은단), 알멕스정(한서제약), 나부톤정50mg(동서제약), 한독렐라펜정(한독약품), 낙톤정(진양제약), 메나톤정(영일약품), 프로닥정(초당약품), 프로닥현탁액(화덕약품)

▲비가바트린 단일제(경구)

사브릴500mg, 사브릴산50mg(한독약품)

▲염산티클로피딘 단일제(경구)

클로브린정, 신풍티클로피딘정(신풍제약), 이연티클로피딘정100mg, 이연티클로피딘정250mg(이연제약), 유유티크리드100mg정, 유유티크리드정(유유산업), 티코피딘정250mg(삼천리제약), 한민염산티클로피딘정(한민제약), 타이피딘정(한올제약), 한서티클로피딘정(한서제약), 클로딘정250mg(반도제약), 제일파날딘정(제일약품), 티크론정(코오롱제약), 안트로빈정100mg, 안트로빈정250mg(아주약품), 근화염산티클로피딘100mg정, 근화염산티클로피딘250mg정(근화제약), 티클로돈정250mg,티클로돈정100mg(한국사노피), 클리딘정250mg(삼천당제약), 태극염산티클로피딘정(태극약품), 크로딘정(보람제약), 일성염산티클로피딘정100mg, 일성염산티클로피딘정250mg(일성신약), 타크론정250mg(한국유나이트), 부광티클로피딘정250mg, 부광티클로피딘정(부광약품), 원경티클로100정, 원경티클로250정(원경제약), 크로딘정, 크로딘정250mg(내외신약), 티콜로정, 티콜로정100mg(광동제약), 크로이딘정250mg(성진제약), 포스딘정(알파제약), 크로피딘정100mg, 크로피딘정250mg(영풍제약), 크로피딘정100mg, 크로피딘정250mg(명문제약), 크로피딘정250mg(정원약품), 타르몰정100mg, 타르몰정250mg(유영제약), 대도염산티클로피딘정250mg(삼성정밀화학), 티로딘정(한화), 성인염산티클로피딘정250mg, 성인염산티클로피딘정(성인제약), 티피딘정(동신제약), 대화염산티클로피딘정, 대화염산티클로피딘정100mg(대화제약), 티핀정250mg(경동제약), 이텍스 티클로피딘정(한국이텍스), 부민 염산티클로피딘정100mg, 부민염산티클로피딘정250mg, 대일염산티클로피딘정100mg, 대일염산티클로피딘정250mg(반도제약), 티날핀정100mg, 티날핀정250mg(하나제약), 헤몰딘정100mg, 헤몰딘정250mg(한국메디텍), 코러스염산티클로피딘정100mg, 코러스염산티클로피딘정250mg(한국코러스제약), 티코필정100mg, 티코필정250mg(한유약품), 티크린정(아성제약)

▲염산파록세틴 단일제(경구)

한독세로자트정10mg, 한독세로자트정20mg, 한국세로자트정30mg(한독약품)

▲염산플루옥세틴 단일제(경구)

란크릭캅셀(삼성제약), 푸로세틴캅셀(안국약품), 푸렉스캅셀(명인제약), 루세틴캅셀(경동제약), 푸로작캅셀10mg(한국릴리, 환인제약)

▲클라부란산칼륨, 티카실린나트륨 복합제(주사)

티크라신주1.6g, 티크라신주302(동광제약), 티오크라주1.6g, 티오크라주3.2g(건일제약), 티칼탐주, 티칼탐주3.2g(근화제약), 한독티멘틴주3.2g, 한독티멘틴주1.6g(한독약품), 일성크라벤틴주사, 일성크라벤틴주사3.2g(일성신약), 카바실린주1.6g(삼진제약), 티클린주(한국유나이트)

▲펜톡시필린 단일제(경구)

펜톡신장용정, 페톡신400mg(한영제약), 하린서방정(한서제약), 로센탈정400mg(아주약품), 트렌탈정400(한독약품), 카펜탈서방정400mg(명인제약), 페렌탈정(한국유나이트), 탈론정(유니온제약), 동인당펜톡시필린정400mg(동인당제약), 페노필정(한불제약), 톡소인정(성진제약), 광명펜톡시필린정(광명제약), 펜토닐서방정400mg, 펜토닐정100mg(삼성정밀화학), 페날린정(대한신약)

<품목별 세부 변경 지시사항은 다음페이지에 이어집니다.>

나부메톤 단일제 (경구)

(Nabumetone)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 소화성 궤양 환자

2) 중증의 혈액 이상 환자

3) 중증의 간장애 환자

4) 중증의 신장애 환자

5) 본제에 과민증인 환자

6) 천식 또는 그 병력이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 소화성 궤양의 병력이 있는 환자

2) 혈액 이상 또는 그 병력이 있는 환자

3) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

4) 심한 신기능 장애 환자 (크레아티닌 청소율이 30ml/min 이하)

5) 심기능장애 환자

6) 과민증의  병력이 있는 환자

7) 기관지 천식 환자

8) 아스피린에 과민증을 나타내는 환자

9) 체액 저류, 고혈압, 심부전 환자

3. 부작용

1) 쇽 : 드물게 쇽을 일으킬 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 과민증 : 드물게 아나필락시양 증상(호흡곤란, 두드러기, 안면 부종 등), 또한 때때로 발진, 소양감 등이 나타나는 수가 있으므로 그러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 소화기 : 때로 소화불량, 복통, 위부 불쾌감, 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 변비, 고창, 위궤양, 위장관 출혈 등이 나타나는 일이 있다.

4) 정신신경계 : 때로 현기증, 두통, 착란 등이 나타나는 일이 있다.

5) 간장 : 때로  GOT, GPT, AL-P의 상승 등이 나타나는 일이 있다.

6) 신장 : 신증후군, 신부전, 때로 BUN, 혈청 creatinine 등의 상승이 나타나는 일이 있다.

7) 간질성 폐렴 : 드물기는 하지만 간질성 폐렴이 발생하기도 하므로 발열, 기침, 힘들때의 숨찬증상등 호흡기 증상이 발현한 경우, 신속하게 흉부X선, 혈액가스 분석 등의 검사를 실시하고 간질성 폐렴이 의심스러우면 즉시 투여 중단하고 부신피질호르몬제를 투여하는등 적절한 처리를 실시할 것.

8) 피부 : 다형성 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 중독성 표피 박리, 광과민증 등이 나타나는 일이 있다.

9) 혈액 : 혈소판 감소증이 나타나는 일이 있다.

9) 기타 : 때로 부종이 나타나는 일이 있다.

4. 일반적 주의

1) 소염 진통제에 관한 치료는 원인요법이 아니라 대증요법임에 유의할 것.

2) 만성질환(만성관절류마티스)에 대하여 본제를 사용할 경우에는 다음 사항을 고려할 것.

(1) 장기 투여하는 경우에는 정기적으로 임상검사(뇨검사, 혈액검사 및 간기능 검사 등)를 행할 것. 또 이상이 인지되는 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 행할 것,

(2) 약물 요법 이외의 요법도 고려할 것.

3) 급성질환에 대하여 본제를 사용할 경우에는 다음 사항을 고려할 것.

(1) 급성염증, 동통 및 발열의 정도를 고려하여 투여할 것.

(2) 원칙적으로 동일약제의 장기투여를 피할 것.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 행할 것.

4) 환자의 상태를 충분히 관찰하여 부작용의 발현에 유의할 것.

5) 감염증을 불현성화할  우려가 있으므로 감염에 의한 염증에 대하여 사용할 경우에는 적절한 항균제를 병용하고 관찰을 충분히 하여 신중히 투여할 것.

6) 타 소염진통제와의 병용은 피하는 것이 바람직하다.

7) 고령자에는 부작용의 발현에 주의하고, 필요한 최소한의 사용에만 그치는 등 신중히 투여할 것.

8) 과량 투여시 특별한 해독제는 없으며 투석에 의해 제거되지 않는다. 이러한 경우에는 활성탄을 최고 60g까지 경구로 분할 투여하고 적절한 보조치료를 실시한다.

9) 본 제제의 대사물은 주로 소변을 통해 배설되므로 심한 신장애(크레아티닌 청소율이 30ml/min 이하)가 있는 환자에게는 신중히 투여해야 하며, 치료기간 동안 정기적으로 모니터링한다. 신기능 손상이 악화되는 경우에는 치료를 중단하는 것이 바람직하다.

10) 만성 염증성 질환을 가진 환자에서는 간기능 측정치(특히  alkaline phosphatase)의 변동이 흔히 관찰된다. 본 제제가 이러한 측정치의 변동을 촉진시킨다는 증거는 없다.

5. 상호작용

다음 의약품의 작용을 증강시킬 수 있으므로 병용하는 경우에는 그 의약품을 감량하는 등 신중히 투여할 것. : 쿠마린계 항응고제(와파린 등), 설포닐우레아계 혈당강하제(톨부타마이드), 히단토인계 항경련제 등

지원자들을 대상으로 한 시험결과 수산화 알루미늄겔, 파라세타몰, 아스피린은 본제제의 생물학적 이용율(bioavailability)에 영향을 미치지 않았다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임신중의 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신  가능성이 있는 부인에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여할 것.

2) 동물실험(랫트)에서 분만지연 및 유즙에의 이행이 보고되어 있으므로 임신 말기 및 수유 중에는 투여하지 말 것.

3) 임신 말기에 투여한 실험에서 태자의 동맥관 수축이 보고되어 있다.

4) 실험동물을 대상으로 한 연구에서는 최기 가능성이 관찰되지 않았다. 다른 화합물과 마찬가지로 동물의 모체에 독성을 나타낼 만큼의 다량(토끼의 경우 300mg/kg의 용량)을 투여했을 때 태아 독성의 징후가 관찰되었다. 랫트에게 고용량(320mg/kg)을 투여했을 때 분만이 지연되었는데 이 효과는 프로스타그란딘의 합성억제에 기인하는 것으로 여겨진다. 수유중인 동물의 유즙에서 나부메톤의 대사물이 발견되었다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.

비가바트린 단일제 (경구)

(Vigabatrin)

사용상의 주의사항

1. 경고

동물실험에서 이 약의 투여로 몇 몇 동물종에서 수초내 부종(intramyelinic edema)이 나타났다. 현재까지 이런 효과가 인체 내에서도 나타난다는 증거는 없지만 이 약을 투여받는 환자의 신경기능에 대한 부작용 발현에 대해 면밀히 관찰해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 성분에 과민증 환자

2) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 부인, 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 고령자

2) 신장애 환자

3) 정신병 및 행동장애의 병력이 있는 환자

4) 내분비장애 환자

4. 부작용

1) 정신신경계 : 졸음, 피로, 소아에서의 흥분/초조가 자주 나타나며, 어지러움, 신경과민, 자극과민, 두통, 안구진탕, 운동실조, 진전, 마비, 주의력·집중력 감소, 지각이상, 자살기도 등이 보고되었다.  때때로 착란, 기억장애, 정신장애(초조, 공격, 우울, 비정상적인 사고, 편집증적 반응)가 이 약 치료중 보고되었으며 이러한 증상은 정신과적 병력유무에 상관없이 모두에게 나타날 수 있다. 또한 치료시작 직후에 드물게 현저한 진정, 혼미, 착란등이 나타난 예가 있다. 이러한 부작용은 이 약을 감량하거나 점차적으로 투여  중지시 가역적으로 사라질 수 있다.

2) 눈 : 이 약을 투여받은 환자에서 시야장애가 보고된 바 있다.  다양한 정도의 증후성 시야협착이 드물게 보고되었으며 무증상 시야장애가 보다 자주 나타났다.  드물게 망막질환(말초망막위축증 등)이 보고되었고 시신경염 또는 시신경위축이 매우 드물게 보고되었다.

3) 간장 : ALT, AST, 헤모글로빈치 저하 등이 나타날 수 있다.

4) 기타 : 부종, 체중증가, 경미한 위장관장애, 대머리, 드물게 발진, 두드러기 등의 알레르기 반응이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약에 의해 졸음이 나타날 수 있으므로 이 약 투여중 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계조작을 하지 않도록 특히 주의한다.

2) 다른 항간질약과 마찬가지로, 갑자기 투약을 중지하면 반동성 발작이 일어날 수 있으므로, 이 약의 투여를 중지할 때는 2∼4주 이상의 기간에 걸쳐 서서히 감량하는 것이 바람직하다.

3) 다른 항간질약과 같이 어떤 환자에게서는 이 약 투여에 의해 발작의 빈도가 증가할 수 있든데 이러한 증상은 간대성발작 환자에게서 나타나기 쉽다.

4) 이 약을 투여받은 환자에서 시야장애가 보고되어다.  다양한 정도의 증후성 시야협착은 드물게 보고되었으며 무증상 시야장애가 보다 자주 나타났다.

대부분의 경우 다른 항전간제와 병용투여하였으며 일반적으로 치료시작전에 시야진단은 실시되지 않았다. 증후성 시야장애는 약물치료 시작후 1개월에서 6년 사이에 발현되었고 치료 1년 이내에 가장 많이 나타났다. 대부분의 경우 치료중단 후에도 시야장애가 계속되었다.  이 약의 투여전과 투여후에 정기적으로(초기에는 약 6개월 간격) 적절한 시야검사를 실시하여야 한다.  이 약을 투여받은 환자에게 새로운 시야문제가 발생하면 의사에게 알리도록 해야하며 시야증상이 발현되면 안과전문의에게 보내 정밀검사를 받도록 한다.   만일 시야장애가 있다고 확인되면 약물투여에 따른 유익성과 위험성(Benefit-Risk)을 평가한 후 이 약 투여중단 여부를 결정해야 한다.  또한, 적절한 시야검사를 실시할 수 없는 환자(예를 들어 소아의 경우) 역시 유익성과 위험성을 평가하여 이 약 투여여부를 결정하여야 한다.

5) 정신병 및 행동장애의 병력이 있는 환자의 경우 치료초기에 행동장애가 보고되었다.

6) 임상시험시 우울증상이 나타났으나 투여를 중단해야 하는 경우는 거의 없었다.

6. 상호작용

1) 이 약은 광범위하게 대사되거나 혈장단백과 결합하지 않기 때문에 이 약이 간 Cytochrome P450 효소유도를 일으키지 않고, 다른 약물과의 상호작용도 일어나지 않을 것으로 생각된다. 그러나 잘 조절된 임상연구에서, 약 20%의 점진적인 페니토인 혈장농도 감소가 관찰되었다. 이러한 상호작용의 정확한 기전에 대해서는 아직 밝혀지지 않았으나, 대부분의 경우 치료적 유의성이 있는 것은 아니었다.

2) 임상시험에서 실시한 카르바마제핀, 페노바르비탈, 발프론산나트륨의 혈장농도 측정에서 임상적으로 유의한 상호작용은 나타나지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물연구에서 이 약 투여로 랫트에서 기형발생을 나타내지 않았으나 토끼에서는 모체독성을 나타내는 용량에서 구개열의 발생율이 증가되었다.

2) 임부에 대한 적절한 임상연구가 없었으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 않는다.

3) 이 약 투여중인 수유부는 수유를 중단한다.

8. 임상검사치에의 영향

임상시험 검사결과 이 약의 투여로 신독성이나 간독성이 나타나지 않았다. 이 약 투여중에 ALT와 AST의 혈중농도가 감소되었다. 이 약 장기투여중에 헤모글로빈치가 약간 감소하였으나 임상적 유의성은 거의 없었다.

9. 과량투여시의 처치

특별한 해독제는 없으며 보통 대증요법을 취해야 한다.

10. 기타

랫트, 마우스, 개에 행한 동물실험에서 30∼50□/□/day로 투여한 후 뇌백질의 미세공포형성(microvacuolation)이 관찰되었다. 원숭이에 대한 시험에서는 이러한 병소는 극소이거나 분명치 않았다. 이는 유수섬유 신경초의 분리로 일어나는 것이며, 수초내부종(Intramyelinic edema)에서의 특징적인 변화이다. 랫트와 개에서의 이러한 수초내부종은 이 약 투여 중지시에 가역적으로 되었고 지속적인 투여로 조직학적 퇴축(regression)이 관찰되었다. 그러나 설치류에서는 축삭의 종창과 석회화된 미소체를 포함한 경미한 잔류성 변화가 관찰되었다. 개에 대한 전기생리학적 연구는 수초내 부종이 약물투여 중지시 가역적으로 되는 체성 신경 유발전위 전도속도의 증가와 연관되어 있음을 시사한다.

그러나 인체에서는 장기투여에서도 유발전위 전도속도의 증가경향이 관찰되지 않았고 유사하게 이 약은 고용량 투여한 랫트에서는 뇌척수액에서 뇌단백질의 변화가 관찰되었으나 인체에서는 유사한 변화가 관찰되지 않았다.

염산티클로피딘 단일제 (경구)

(Ticlopidine Hydrochloride)

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 무과립구증, 중대한 간장애 등의 중대한 부작용이 주로 투여 개시 2개월 이내에 발현하여 사망에 이른 예가 보고되어 있다.

□ 투여 개시후 2개월간은 특히 상기 부작용의 초기 증상 발현에  충분히 유의하고 원칙적으로 2주에 1회 혈구측정, 간기능 검사를 실시하고, 상기 부작용 발현이 인정되면 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 이 약의 투여 중에는 정기적으로 혈액검사 실시하며, 상기의 부작용 발현에 주의할 것.

□ 이 약을 투여중인 환자에게서 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 과립구감소, 간장애의 발현 등이 의심되는 경우 투여를 중지하고 필요에 따라 혈액상 또는 간기능 검사를 실시하여 적절한 처치를 행할 것.

□ 이 약의 투여에 있어서는 투여에 앞서 환자에게 상기의 부작용이 발생할 수도 있다는 것과 부작용을 시사하는 증상이 나타날 경우, 복용을 중지하고 즉시 의사 등에 연락하도록 지도할 것.

2) 일반적으로 심하고 때로는 치명적인 결과를 초래할 수 있는 혈액학적 및 출혈성 부작용이 관찰되었다. 이러한 심한 부작용은 다음과 같은 특별한 경우에서 때때로 나타난다.

① 부적절한 모니터링 및 부작용에 대한 진단이 늦어진 경우, 부작용에 대한 치료방법이 적당하지 않는 경우

② 항혈액응고제 또는 아스피린 및 비스테로이드성 소염제 등의 항혈소판제와 병용투여하는 경우. 다만 Stent 이식의 경우에는 이식 후 약 1달 동안은 아스피린 1일 100-325mg과 병용투여하여야 한다.

따라서 이 약에 대한 사용상의 주의사항 및 용법□용량을 엄격하게 준수하여야 한다.

3) 혈소판 혈전의 색전으로 인한 일과성 뇌허혈환자중 아스피린의 치료로 효과적이지 못하거나 위장관장애 또는 알레르기로 인해 아스피린을 복용할 수 없는 환자에게만 투여할 것.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 출혈증인 환자(혈우병, 모세혈관취약증, 소화관궤양, 요로 출혈, 객혈, 초자체출혈 등)

2) 중증의 간장애 환자

3) 백혈구 감소증 환자

4) 백혈구 감소증, 혈소판감소증 및 무과립구증의 병력이 있는 환자

5) 이 약에 대하여 과민증의 병력이 있는 환자

6) 출혈하기 쉬운 병변이 있는 환자(활성 십이지장궤양 또는 급성기에 있는 출혈성 뇌혈관 질환자)

7) 출혈시간 연장의 증상을 포함하는 혈액질환

8) 출혈경향 및 그 소인이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 월경 기간중의 환자

2) 출혈경향 및 그 소인이 있는 환자

3) 항응혈약, 혈소판 기능을 억제하는 약(아스피린 등) 또는 혈전용해제를 투여중인 환자

4) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자. 만약 간염 또는 황달이 발생할 경우 치료를 중단하여야 한다.

5) 백혈구 감소증의 병력이 있는 환자

6) 수술이 예정되어 있는 환자

7) 고령자

4. 부작용

1) 혈액

□ 혈전성 혈소판 감소성 자반병(주증상 : 혈소판감소, 파쇄적혈구의 출현을 의미하는 용혈성 빈혈, 정신□신경증상, 발열, 신기능 장애) : 혈전성 혈소판 감소성 자반병이 나타날 수 있기 때문에(특히 투여개시후 2개월 이내) 관찰을 충분히 하여 혈전성 혈소판 감소성 자반병의 초기 증상인 권태감, 식욕부진, 자반 등의 출혈증상, 의식장애 등의 정신□신경증상 등이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 혈액검사(총 적혈구, 파쇄적혈구의 동정을 포함)를 실시하고 필요에 따라 혈장교환 등의 적절한 처치를 할 것

□ 무과립구증 : 드물게 무과립구증이 나타날 수 있기 때문에 발열, 인두통, 귄태감 등이 보이는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 혈액검사를 할 것.

□ 호중구감소증 : 뇌졸중 및 TIA환자 2048명을 대상으로 한 임상시험에서 전혈구수를 측정한 결과, 호중구감소증 발현률은 2.4%였으며, 중증의 호중구감소증(호중구수 450/□이하) 발현률은 0.8%였다. 시판후 추적조사에서와 마찬가지로 본 임상연구에서도 중증의 호중구 감소증 또는 무과립구증(호중구수 300/□)이 티클로피딘 투여개시후 3개월 이내에 나타났으며 전형적인 감염증상 또는 기타의 임상적 증상(전혈구수 검사를 요하는 경우)을 수반하지는 않았다. 이 경우 전형적인 골수전구체 감소현상이 나타났다.

□ 드물게 골수 형성부전 또는 범혈구 감소증이 보고되었다. 적아구노 발생이 보고되었으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 조치를 취할 것.

□ 흔하지는 않지만 혈소판감소증(80,000/□이하)가 보고되었다.

□ 드물게 혈전성 혈소판 감소성 자반병이 보고되었다.

□ 출혈경향 : 때로 출혈경향 또는 재생불량성 빈혈, 빈혈, 출혈(뇌출혈, 소화관 출혈등 중증인 출혈)등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 발견되면 투여를 중지하고 적절한 조치를 취할 것. 수술 전후 출혈도 보고되었다.

□ 때때로 백혈구 감소, 잇몸출혈, 피하출혈, 뇌내출혈, 빈혈, 드물게 호산구 증가, 혈뇨가 나타남. 주로 좌상, 반상출혈, 비출혈과 같은 일반적인 출혈성 합병증이 나타날 수 있다.

2) 과민증 : 때때로 발진, 가려움증, 두드러기, 발열, 드물게 발적, 홍반, 부종 등의 과민증상이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는  경우에는 투여를 중지한다.

3) 간장 : 투여 개시 3개월간 담즙 울체성 및 간염성 황달이 드물게 보고되었다. 이런 과정은 투여 중지 후 일반적으로 호전된다. 때때로 황달(가려움증, 구역, 구토, 식욕부진, 권태감 등이 먼저 나타나는 경우가 있다) 또는 때때로 GOT, GPT, □-GTP, AL-P 상승 등의 증상이 나타나는 경우가 있기 때문에 관찰을 충분히 하고 이상이 보일 경우에는 투여를 중지하고 적절한 조치를 취할 것. LDH가 상승한다는 보고가 있다.

4) 소화기 : 때때로 설사 및 구역, 구토, 식욕부진 등의 위장장애가 나타날 수 있다. 설사는 보통 경미하고 일과적이며 주로 투여개시 3개월 이내에 나타난다. 이러한 증상은 약물투여를 중단하지 않아도 통상 1-2주내에 완화된다. 매우 드물지만 대장염을 수반하는 심한 설사가 보고되었다. 이러한 부작용이 심하게 지속될 경우 약물투여는 중단해야 한다. 드물게 구내염, 복통이 발생할 수 있고, 미각장해가 발생한다는 보고가 있다.

5) 신장 : 드물게 크레아티닌 상승, BUN 상승 등이 나타날 수 있다.

6) 피부 : 피부발진(때로 소양증을 수반하는 반점구진 또는 두드러기)이 나타날 수 있다. 일반적으로 피부발진은 투여개시 3개월 이내에 나타나며, 평균증상 발현시기는 11일이다. 투여를 중단할 경우 증상은 수일 내에 소실된다. 피부 발진은 전신화 될 수 있고 홍피증 발생이 보고되었다.

7) 혈관염, 낭창, quincke 부종, 과민성 신장병증 등 여러 증상을 수반하는 예외적인 면역반응 예가 보고된 바 있다.

7) 기타 : 때때로 두통, 피로감, 심계항진, 드물게 현기증, 쉽게 피로를 느낌, 전신 권태감 등의 증상이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약 투여 중에는 정기적(특히 투여 개시후 2개월간)으로 혈액, 간기능 검사를 행하는 것이 바람직하다.

2) 혈액검사 : 전혈구수, 개개 혈구수, 혈소판 수에 대한 검사는 치료를 시작할 때 및 투여후 처음 3개월 동안 매 2주마다, 그리고 투여개시 3개월이내 투약을 중단하면 투여중지 15일 이내에 실시한다. 호중구감소증(호중구수1500/□이하) 또는 혈소판감소증(혈소판수100,000/□이하)이 나타날 경우에는 치료를 중단하고 위에서 실시한 검사치가 정상으로 회복될 때까지 모니터링 해야 한다. 이 약물을 복용하는 환자는 발열, 인두통 혹은 구강내 궤양이 생기면 즉시 의사에게 알려야 한다. 이 때는 긴급히 혈액검사를 실시하여 그 결과에 따라 치료의 중단 및 계속 진행여부를 결정한다.

3) 이 약 투여 환자는 약물투여 후 특히 첫 3개월 동안 부작용에 의한 임상적 증상 및 징후를 면밀하게 검사하여야 한다. 호중구감소증(발열, 인두통, 구강내 궤양), 혈소판감소증 또는 혈액응고이상(출혈의 연장 또는 이상출혈, 좌상, 자반, 검은색 변), 황달(오심, 구토, 식욕부진, 권태감, 가려움증, 안구황변, 피부황변, 검은색 뇨, 옅은색 변)등과 관계되는 증상 및 징후는 환자에게 설명하여야 한다. 이상의 증상 및 징후가 나타날 경우에는 복용을 중단하고 즉시 의사와 상의하도록 환자에게 주의시킨다. 약물투여를 다시 시작해야하는 자에 대한 결정은 임상검사 및 병리검사 결과에 준하여야만 한다.

임상적으로 혈전성 혈소판 감소성 자반병은 혈소판감소증, 용혈성 빈혈, 신경학적 증상, 신기능 장애와 발열로 특징지어지며 갑자기 발병할 수 있다. 대부분은 치료 개시 8주이내에 보고되었다. 치명적인 결과를 유발할 수도 있으므로 혈전성 혈소판 감소성 자반병이 의심되는 경우, 전문가와 상의하라. Plasmaphoresis를 이용한 치료가 예후를 향상시킨다고 보고되었다.

4) 출혈경향이 있는 환자에는 신중히 투여해야 한다. 이 약은 헤파린, 경구 항혈액응고제, 항혈소판제와 병용투여하지 않는다. 그러나 예외적으로 병용투여해야 할 경우에는 상세한 임상검사 및 병리검사를 해야하며 출혈시간에 대한 검사도 해야 한다. 만약, 환자가 수술을 받을 예정이고 항혈소판 효과가 필요치 않다면 적어도 수술 10일 전에 이 약의 투여를 중단해야 한다.

응급수술인 경우에는 다음 3가지 방법 중 한가지를 선택하거나 복합적용하여 출혈시간의 연장 및 출혈의 위험을 피한다.

□ 메칠프레드니솔론 0.5-1mg/kg을 정맥주사한다. 필요시 반복할 수 있다.

□ 대스모프레신 0.2-0.4ug/kg을 투여한다.

□ 혈소판수혈을 한다.

5) 이 약은 간에서 광범위하게 대사되므로 간기능이 손상된 환자에게 주의해서 투여하며 만약, 간염이나 황달이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.

6) 발생질환이 심장색전에 의한 것인지를 확인하고 이러한 경우에는 헤파린이나 와파린과 같은 항응고제로 치료한다.

7) 만약 발생질환이 경동맥 분지의 심한 협착증으로 인한 동맥색전에 기인한 것이라면 경동맥내막절제술을 시행할 경우 그 이전에 아세틸살리실산으로 치료한다.

8) 어떤 경우에서든 고지혈증은 적절히 치료되야 한다. 총 콜레스테롤은 상승되었지만 트리글리세라이드와 고밀도지질단백(HDL)이 정상치에 가까운 환자들은 HMG-Co환원효소 억제제를 복용해야 한다. 높은 트리글리세라이드 수치를 가지고 있지만 낮은 LDL수치를 나타내는 환자들은 비록 총콜레스테롤 수치가 정상이라 할지라도 니코틴산을 복용해야 한다. 모든 환자들은 금연을 해야 하며 독립성 수축성 고혈압의 치료와 함께 각자의 혈압을 잘 조절해야 한다.

9) 이 약은 아세틸살리실산의 치료에도 불구하고 여전히 증상이 계속되는 환자, 그리고 위장관 장애나 기타 다른 부작용으로 인하여 아세틸살리실산을 복용할 수 없는 환자들에게 적용되어야 한다.

10) 위장관 장애로 인해 아세틸살리실산을 티클로피딘으로 대체하기 이전에 우선 아세틸살리실산의 위장관 장애를 개선하기 위해서 용량을 줄이고 식사와 함께 복용하도록 하며 장용성 아세틸살리실산을 복용하게 하는 등의 방법을 취해야 한다.

6. 상호작용

1) 다음 약물과 병용투여하지 않는다.

만약, 다음 약물과의 병용투여가 필요한 경우에는 면밀한 임상모니터링 및 생물학적 모니터링(출혈시간 포함)이 요구된다.

□ 비스테로이드성 소염진통제 : 출혈의 위험성이 증가된다.(혈소판 응집억제 작용과 NSAIDs의 위십이지장 점막에 대한 자극효과가 상승작용을 나타낸다.)

□ 항혈소판제 : 출혈의 위험성이 증가된다(혈소판 응집억제제의 작용이 상승된다.)

□ 경구용 항혈액응고제 : 출혈의 위험성이 증가된다.(항혈액 응고작용과 혈소판 응집억제 작용이 복합적으로 나타난다.)

□ 헤파린 : 출혈의 위험성이 증가된다.(항혈액응고작용과 혈소판 응집억제작용이 복합적으로 나타난다.)

□ 살리실산 유도체 : 출혈의 위험성이 증가된다.(혈소판응집 억제작용과 살리실산 유도체의 위십이지장 점막에 대한 자극효과가 상승작용을 나타낸다.)

□ 혈전 용해제(urokinase, alteplase 등) : 출혈의 위험성이 증가된다.

2) 다음 약물과 병용투여시 특별한 주의를 요한다.

□ 테오필린 : 혈장 테오필린 농도가 상승하여 과량투여의 위험이 있다.(총 혈장 테오필린의 클리어런스가 감소한다.) 임상적 모니터링이 요구되며 필요하다면 혈장 테오필린의 농도를 측정한다. 이 약 투여기간 및 투여후에는 테오필린의 용량을 조절해야 한다.

□ 디곡신 : 이 약과 디곡신을 병용투여하면 혈중 디곡신 농도가 약간 감소한다(약15%). 이러한 현상은 디곡신의 치료효과에 영향을 주지 않는다.

□ barbituric acid 유도체 : 이 약은 이들 약제가 간장에서 대사되는 것을 저해해서 혈중 농도를 상승시킴으로써 이들 약제의 작용을 증강시킬 수 있다.

□ 페니토인 : 이 약이 페니토인의 혈중 농도를 상승시킨다는 보고가 있으므로 페니토인 중독증상(운동실조 등)이 나타날 우려가 있다.

□ 사이클로스포린 : 사이클로스포린의 혈중 농도를 저하시켜서 작용을 감소시키는 경우가 있다.

□ 기타 : 임상시험에서 이 약과 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제와 이뇨제를 병용투여했을 때 유의한 부작용은 보고되지 않았다. In vitro 시험에서 이 약이 혈장단백과 가역적으로 결합한다는 것이 증명되었으나 단백과 강하게 결합하는 기본약과 prorpranolol 과의 혈장 단백결합 상호작용은 없었다.

7. 임부 및 수유부, 소아에 대한 투여

1) 임부 및 수유부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 랫트에 대한 시험결과, 이 약은 유즙으로 이행되고, 임신동물에 의한 실험에서 모체에 출혈경향이 보고되었기 때문에 절대적으로 필요한 경우가 아니라면 임부 및 수유부에는 투여하지 않는다.

2) 소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.

3) 동물 실험(랫드)에서 모유중으로 이행하는 것이 보고되어 있으므로 수유중인 부인에게는 본제 투여중에 수유를 중지하도록 한다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자는 조혈기능, 대사기능이 저하되어 있는 경우가 많고, 또 체중이 적은 경향이 있으므로 소량으로 개시하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. (고령자에서는 무과립구증 등의 부작용이 발생하기 쉽다는 보고가 있다.)

9. 임상검사치에의 영향

1) 혈액 : 호중구감소증, 단편적인 또는 예외적으로 용혈성빈혈을 수반하는 혈소판감소증 및 드물게 범혈구 감소증이 나타났다.

2) 간장 : 드물게 알카리 포스파타제, 트랜스아미나제 및 빌리루빈의 상승이 이 약물 투여후 4개월 이내에 독립적이거나 비독립적으로 나타났다.

3) 콜레스테롤 : 만성적으로 투여시 혈중 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 혈중농도는 약물 투여후 1-4개월에 8-10%상승되었다. 지속적인 약물투여시 더이상 상승되지 않았으며 저단백 비율(특히 LDL에 대한 HDL의 비율)은 변화되지 않았다. 임상결과 나이, 성별, 알콜소비량, 당뇨병은 효과에 영향을 미치지 않으며, 심혈관 위험에도 영향을 미치지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

사람에 대한 과량투여 예는 보고된 바 없다. 동물시험에 의하면 과량투여시 중증의 위장관 불내성이 유발될 수 있다. 지혈에 대한 기타의 작용은 예상되지 않는다. 과량투여시에는 인공적인 구토, 위세척 및 가타 일반적인 대증요법을 실시하도록 한다.

염산파록세틴 단일제 (경구)

(Paroxetine Hydrochloride)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약에 과민반응을 나타내는 환자

2) 임부 및 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) MAO 억제제 복용환자 : 대부분의 항우울제와 마차가지로, 이 약을 MAO 억제제와 병용 투여 하거나, MAO 억제제 투여 종료 후 2주일 이내에 사용하여서는 안된다. MAO 억제제의 사용 후 이 약을 투여할 경우에는 신중히 투여를 시작해야 하고, 적정반응에 도달할 때까지 단계적으로 투여량을 증가시켜야 한다. 또, 이 약의 투여가 끝난 후 2주일 이내에 MAO 억제제를 투여해서는 안된다.

2) 조병의 병력이 있는 자

3) 경구용 항응고제를 복용하고 있는 자

4) 간질(epilepsy) 환자

5) 심장질환자: 이 약 투여시 혈압, 맥박, ECG 등에 임상적으로 중요한 변화는 관찰되지 않았으나 일반적인 정신작용 약물과 마찬가지로 심장질환 환자에 대해서는 신중히 투여하여야 한다.

6) 신경안정제를 복용하고 있는 환자 : Neuroleptic Malignant Syndrome(신경안정제 악성 증후군)의 증상이 보고된 바 있다.

7) 협각 녹내장(narrow angle glaucoma) 환자

3. 부작용

1) 임상시험 결과, 구역, 졸음, 발한, 진전, 무력증, 구갈, 불면증, 성기능 장애(발기부전과사정장애를 포함), 현기증, 변비, 착란, 경련, 설사, 식욕감퇴, 급성녹내장, 뇨저류, 고프롤락틴혈증(유루증) 등이 있었다. 이 약을 계속해서 투여할 경우 부작용의 강도와 빈도는 감소되었으며, 일반적으로 부작용에 의해 투여를 중단해야 할 정도에까지 이르지는 않았다.

2) 임상경험에 의하면, 현기증, 구토, 설사, 불안, 환각, 경조증 등이 보고되었다. 발진(소양증과 혈관부종을 수반한 두드러기를 포함) 또한 보고되었다. 체위성 저혈압을 암시하는 증상은 다른 위험인자를 갖는 환자에서 주로 보고되었다.

3) 추체외로 반응이 가끔 보고되었다. 이러한 증상들은 신경안정제를 투여하고 있거나 운동장애가 있는 환자에서 주로 보고되었다. 안면, 혀, 눈의 장력부전운동(dystonic movement) 또한 보고되었다.

4) 간기능 검사 결과의 이상(간효소치의 상승, 심각한 간이상) 및 저나트륨혈증(주로 고령환자의 경우)이 드물게 보고되었으나, 일반적으로 이 약 투여를 중단하면 즉시 회복되었다.

5) 이 약은 삼환계 항우울제에 비해 구갈, 변비, 졸음 등의 부작용과 관련성이 적은 것으로 보인다.

6) 어지러움, 감각장애(착감각), 불안, 수면장애(강렬한 꿈), 흥분, 진전, 오심, 발한, 혼동 등의 증상이 이 약 투여의 갑작스런 중단으로 인해 보고된 바 있다. 이러한 증상들 및 각 증상에 대한 치료효과는 환자 개인에 따라 다르다. 어떤 특정 환자군도 이러한 증상에 대해 높은 위험군으로 나타나지 않았다. 그러므로, 항우울제의 치료가 더 이상 필요하지 않을 때에는 용량점감(dose-tapering)이나 격일 투여에 의한 단계적인 감량이 고려되어야 한다.

4. 일반적 주의

1) 전체적으로 이 약을 투여한 환자에서 발작의 발병율은 0.1%미만이나, 발작이 나타날 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 전기충격요법(ECT)과 병행하여 이 약을 투여한 임상경험은 충분하지 않다.

3) 임상경험에 의하면 이 약의 투여와 인식기능이나 정신운동기능의 손상과는 관련이 없는 것으로 나타났다. 그러나, 모든 정신작용약물과 마찬가지로 환자들에게 운전능력이나 기계조작능력에 대한 주의를 주어야 한다.

5. 상호작용

1) 음식/제산제 : 음식물이나 제산제는 이 약의 흡수와 체내동태에 영향을 미치지 않는다.

2) MAO억제제, 트립토판 및 다른 5-HT 재흡수 억제제 : 다른 5-HT 재흡수 억제제들과 마찬가지로 동물실험에서 이 약과 MAO억제제, 트립토판 및 다른 5-HT 재흡수 억제제의 상호작용에 의해 초조, 불안, 그리고 설사 등의 위장관 증상을 나타내는 □세로토닌 증후군□이 유발될 수 있는 것으로 나타났다.

3) 약물대사효소 유도제/억제제 : 이 약의 대사와 체내동태는 간의 약물대사효소 억제제나 유도제에 의해 영향을 받을 수 있다. 이 약을 약물대사 유도제와 함께 투여하는 경우에는 최저용량의 투여를 고려해 보아야 한다. 약물대사 유도제와 함께 투여하는 경우에는 초회투여량의 조절이 필요치 않다. 초회투여 이후의 투여량은 임상효과(내약성 및 유효성)에 따라 조절한다.

4) 알코올 : 이 약은 알코올로 인한 정신 및 운동기능 손상을 증가시키지 않지만 이 약과 알코올의 병용투여는 바람직하지 않다.

5) 할로페리돌/아밀로바르비톤/옥사제팜 : 한정된 수의 피험자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약은 병용투여한 할로페리돌, 아밀로바르비톤 또는 옥사제팜에 의해 유발된 진정작용과 졸음을 증가시키지 않았다.

6) MAO 억제제 : 다른 5-HT 재흡수 억제제들과 마찬가지로 동물실험에서 이 약과 MAO 억제제와의 상호작용이 일어날 수 있는 것으로 나타났다.

7) 리튬: 이 약과 리튬제제의 병용투여에 대한 임상경험은 거의 없으나 다른 5-HT 재흡수 억제제들과 리튬과의 상호작용에 대한 보고들이 있으므로 이 약과 리튬제제의 병용투여시는 신중을 기해야 하며 리튬의 혈중농도를 모니터링해야 한다.

8) 페니토인/항경련제 : 이 약과 페니토인의 병용투여로 이 약의 혈중농도가 감소되거나 부작용이 증가될 수 있다. 이 약을 다른 항경련제와 병용투여할 경우 부작용의 발생이 증가될 수 있다.

9) 와파린(warfarin)/경구용 항응고제 : 이 약과 와파린(warfarin)사이의 약물동력학적 상호작용에 의해 프로트롬빈 시간에는 변화없이 출혈이 증가될 수 있다. 그러므로, 경구용 항응고제를 복용하는 환자는 이 약을 매우 신중히 투여해야 한다.

10) Procyclidine : 이 약을 매일 복용하면 procycline의 혈장농도가 증가될 수 있다. 항콜린작용이 관찰되면 procycline을 감량해야 한다.

11) P450 isozymes : 다른 5-HT 재흡수 억제제를 포함한 항우울제와 마찬가지로 이 약은 P450 효소 CYP2D6를 저해하므로 삼환계 항우울제, Phenothiazine계 신경안정제, Type 1c 항부정맥제와 병용시 이 약물들의 혈중농도가 증가할 수 있다.

6. 임부·수유부에 대한 투여

동물시험에서는 기형 발생이나 선택적 배독성이 나타나지 않았지만 임신부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부나 수유부에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우를 제외하고는 투여해서는 안된다. 동물(랫트)에 대한 수태능력시험결과 고용량투여군(50mg/kg)의 수컷동물에 대한 무정자현상, 총흡수태자의 증가 및 태자체중의 감소 동이, 암컷동물에 있어서는 불규칙적인 발정주기, 기임신 암컷수의 증가 등 수태능력에 미치는 영향이 보고된 바 있으며 병리조직학적으로 고용량투여군(50mg/kg)의 수컷동물에 있어서 고환내 육아종형성, 고환위축, 고환무게감소, 부고환세관상피의 공포형성 등이 보고된 바 있다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대해서는 이 약에 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다.

8. 과량투여

이 약의 과량투여에 대한 자료는 한정되어 있다. 이 약의 과량투여로 구역, 구토, 진전, 동공확대, 구갈, 흥분, 발한, 졸음 등의 증상이 나타날 수 있다. 이 약 단독 또는 다른 약물과 병용하여 최고 850mg까지 복용한 16명의 환자에 대한 과량투여 사례가 보고된 바 있다. 이들 환자에서 심전도 이상, 혼수, 경련 등은 보고되지 않았으며 의학적으로 별 문제없이 회복되었다.

과량투여시 특별한 해독제는 알려져 있지 않다. 이러한 경우에는 다른 항우울제의 과량투여에 대한 치료시 시행되는 일반적인 방법을 사용한다. 활성탄을 조기투여함으로써 이 약의 흡수를 지연시킬 수 있다.

염산플루옥세틴 단일제 (경구)

(Fluoxetine Hydrochloride)

사용상의 주의 사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말것

1) 이 약에 대한 과민증의 병력이 있는 환자

2) 중증의 신부전 환자 (사구체 여과율<10ml/분)

3) MAO 저해제를 투여중인 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간질발작의 병력이 있는 환자 (불안정형 간질 환자에는 투여를 피하고 조절 가능한 간질 환자의 경우에는 투여 후 주의 깊게 관찰하며 간질이 악화되는 경우에는 투여를 중지한다.)

2) 자살의 소인이 있는 환자 (자살기도의 가능성은 우울증 환자에 고유한 것으로 우울증상이 현저히 감소될 때까지 나타난다.  최초 약물치료시에는 위험성이 높은 환자에 대해 세심한 감독이 있어야 하며 과량 투여의 위험을 줄이기 위해 환자를 양호하게 유지할 수 있는 최소유효량이 처방되어야 한다)

3) 병발질환이 있는 환자

□ 전신적인 병발질환 환자(대사 또는 혈액 역학에 영향을 줄 수 있는 질병 및 신체 조건을 가지고 있는 환자에 대한 임상은 사용상 주의가 요망된다)

□ 최근의 심근 경색 또는 불안정한 심질환의 병력이 있는 환자 (충분한 평가가 없었고 이러한 진단을 받은 환자는 임상 시험에서 제외되었으나 이중맹검시험에서 이 약을 투여받은 312명 환자의 심전도 평가시 심장방실분리를 야기하는  전도이상은 관찰되지 않았으며 평균 심박동은 대략 3회/분이 감소되었다.)

□ 간경변 환자 (이 약 및 그 활성 대사물인 노르플루옥세틴의 소실율이 감소되어  반감기가 증가되기 때문에 저용량을 투여하거나 투여빈도를 줄인다.)

□ 중증의 신장 손상 환자 (이 약은 충분히 대사되어 약물이 변화되지 않은 상태로 요중 배설되는 경우는 적지만 중증의 신장손상 환자에 장기간 투여할 경우에는 주의한다)

□ 당뇨병 환자 (이 약은 당의 조절에 변화를 줄 수 있어 치료중에 저혈당증이 나타났으며 약물투여를 중지함에 따라 발전되었다. 당뇨병 환자에 다른 여러 종류의 약물이 투여될 때와 마찬가지로 이 약의 투여개시 또는 중지시에 인슐린 또는 경구용 혈당강하제의 용량조절이 필요하다.)

3. 부작용

1) 일반적으로 불안, 신경과민증, 불면증 등의 신경계 장애, 졸음, 피곤, 무력증, 진전, 발한, 식욕부진, 구역 및 설사를 포함하는 위장관 장애, 어지러움 또는 두경감 등이 나타날 수 있다.

2) 투여중지와 관련된 부작용 : 이 약을 투여받은 약 4,000명의 환자 중 15%의 환자가 신경과민증, 불안 및 불면증 등 정신신경계 (5.3%), 구역 등 소화기계 (3.0%), 어지러움 등 신경계(1.6%), 무력증 및 두통 등 전신 (1.5%), 발진 및 가려움 등 피부 (1.4%) 부작용으로 인해 투여를 중지했다.

3) 발진 및 이에 수반되는 부작용 : 이 약을 투여한 5,600명의 환자 중 대략 4%에서 발진 및 (또는) 두드러기가 나타났다. 이 경우 중 대략 1/3에서 발진 및 (또는) 발진과 연관되어 열, 백혈구 증가, 관절통, 부종, 팔목터널증후군, 호흡곤란, 임파선종, 단백뇨 및 경미한 트랜스아미나제증가가 나타났다. 대부분의 환자들은 이 약의 투여 중지 및 (또는) 항히스타민제, 스테로이드제에 의한 보조치료로 신속히 개선되었으며 이러한 부작용을 경험한 모든 환자는 완전히 회복된 것으로 보고되었다. 판매 이전의 임상 연구에서 2명의 환자는 중증의 전신 피부질환이 나타난 것으로 알려졌는데 두환자에 대한 명료한 진단은 없었으나 1명은 백혈구 파괴성 혈관염, 다른 1명은 혈관염 또는 다형 홍반으로 여겨지는 중증의 박리 증상으로 생각되었다. 다른 여러 환자들은 혈청 질환을 암시하는 전신적 증상을 나타냈다.  이 약 시판 이후 혈관염과 관련되었을 가능성이 있는 전신적인 부작용이, 발진을 보인 환자에서 나타났다. 이러한 부작용들은 드물게 나타났지만 심각할 수 있으며 폐, 심장 또는 간장 등에서 나타났다. 이러한 전신적 부작용과 관련하여 사망이 발생하는 것으로 보고되었다. 기관지경련, 혈관부종 및 단독 또는 병발된 두드러기를 포함하는 유과민성 반응이 보고되었다. 변화되는 조직병리 및(또는) 섬유증의 감염과정을 포함하는 폐사에서의 반응이 드물게 보고 되었는데 유일한 전구 증상으로 호흡곤란증을 나타냈다.  이러한 전신적인 반응 및 발진이 공통적으로 내재된 원인을 가지고 있는지 또는 서로 다른 병인 또는 병리학적 과정에 기인하는 것인지는 알려지지 않았으며 특별히 내재된 면역학적 원인은 확인되지 않았다.  이러한 병인이 밝혀지지 않은 발진 또는 다른 알레르기 현상이 나타나면 이 약의 투여는 중지되어야 한다.

4) 불안 및 불면증 : 불안, 신경과민증 및 불면증이 환자의 10~15%에서 보고 되었으며 이 약 투여환자의 5%에서 투여중지의 원인이 되었다.

5) 식욕 및 체중의 변화 : 현저한 체중의 감소가, 특히 체중미달의 우울증 환자에서 나타날 수 있다. 이 약 투여 환자의 약 9%가 식욕감퇴를 경험했는데 이 발현율은 위약 투여 환자의 약 6배 정도였다. 5% 이상의 체중감소가 위약 투여 환자의 4% 및 삼환계 항우울약 투여 환자의 3%에 비해 이 약 투여 환자에서는 13%로 나타났으나 체중감소로 인하여 투여를 중단한 환자는 극히 드물었다.

6) 조증 및 경조증의 활성화 : 이 약 투여 환자의 약 1%에서 경조증 또는 조증이 나타났는데 조증 및 경조증의 활성화는 다른 항우울약으로 치료받는 환자의 일부에서도 보고되었다.

7) 간질발작 : 이 약을 투여받는 6,000명의 환자 중 12명이 경련 (간질발작)을 나타냈는데 이는 0.2%로써 다른 항우울약에서와 같았다.

8) 저나트륨혈증 : 저나트륨혈증 (일부는 혈청 나트륨 농도가 100mmol/l 이하) 이 보고되었다. 이 약 투여를 중지하면 저나트륨혈증은 회복되는 것으로 나타났다.  이러한 경우들은 변화되는 가능한 병인들과 관련하여 복잡하지만 일부는 항이뇨호르몬분비이상 증후군 (Syndrome of Inappropriate ADH)에 기인하는 것으로 생각할 수 있다. 이러한 경우의 대부분은 고령자 및 이뇨제 투여 환자 또는 용적부족인 환자에서 나타났다.

9) 혈소판기능 : 이 약을 투여받은 환자에서 검사실 검사를 통해 변화된 혈소판 기능 및(또는) 비정상적인 결과가 드물게 보고 되었다.  이 약을 투여받은 수 명의 환자에서 비정상적인 출혈에 대한 보고가 있지만 이 약에 의한 영향인지는 확실하지 않다.

10) 대조임상 시험에서의 부작용 발생율 : 표에 이 약과 위약을 비교하기 위한 대조시험에 참가한 이 약 투여 환자에서 1% 이상의 빈도로 발생한 부작용을 열거했다. 본 임상시험과 환자의 특성과 기타 인자들이 다른 치료의 경우 부작용 발생율을 예측하기 위해 이 수치들이 사용될 수 없으며 인용된 빈도는 다른 요법 및 다른 연구자에 의한 임상연구로부터 얻어진 수치와 비교될 수 없다.  하지만 인용된 빈도는 부작용 발생율에 대한 약물의 인자의 상관성을 측정하는데 다소 참고될 수 있다.

11) 기타의 부작용 : 임상시험 기간 중 약 5,600 명의 환자에게 여러 용량으로 이 약이 투여되었다. 나타난 부작용들은 임상 연구자들이 스스로 선택한 단어로 표기하였으며 표준화된 범주를 사용하여 부작용들을 유사한 형태의 것으로 분류함으로써 부작용을 경험한 환자의 비율을 예측할 수 있었다. 보고된 부작용을 분류하기 위해 표준COSTART 사전의 단어가 사용되었다. 아래에 나타난 빈도는 5,600명중 1예 이상 나타난 부작용 비율을 나타낸 것이며 보고된 부작용은 표에 열거된 것, COSTART사전의 단어가 너무 일반적인 것 및 약물의 관련성이 먼 것을 제외하고는 모두 포함되었으며 신체 각 부위별로 1군(>1%), 2군 (1-0.1%), 3군 (<0.1%)으로 다음과 같이 구분되었다.

(1) 전신

1군 : 냉감

2군 : 냉감 및 발열, 낭포, 안면부종, 숙취, 턱의 통증, 불쾌감, 목의 통증, 목의 경직, 요부통증

3군 : 복부확장, 봉와직염, 수두증, 저온증, 홍반성 낭창, 모닐리아증, 혈청질환

(2) 순환기계

1군 : 협심증, 부정맥, 출혈, 고혈압, 저혈압, 편두통, 체위성 저혈압, 실신, 빈맥

3군 : 1도 방실 결절, 서맥, 각차단, 뇌허혈, 심근경색, 혈전성 정맥염, 혈관성 두통, 심실성 부정맥

(3) 소화기계

1군 : 식욕증가

2군 : 아프타성 구내염, 연하곤란, 트림, 식도염, 위염, 치은염, 설염, 간기능 검사 이상, 흑토증, 구내염, 갈증

3군 : 혈변, 담낭염, 담석증, 대장염, 십이지장궤양, 장염, 변실금, 토혈, 간염, 간종,과산증, 타액분비증가, 황달, 간연화, 구강궤양, 타액선확장, 위궤양, 혀의 탈색, 혀부종, 특이 체질성 간염

(4) 내분비계

2군 : 갑상선기능저하증

3군 : 갑상선증, 갑상선기능항진증

(5) 혈액 및 임파계

2군 : 빈혈 및 임파선종

3군 : 출혈시간 증가, 혈액질환, 백혈구감소, 임파구 증가, 점상출혈, 자반, 침강속도 증가, 혈소판 혈병

(6) 대사 및 영양

1군 : 체중감소

2군 : 전신부종, 저혈당증, 말초성부종, 체중증가

3군 : 탈수, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고지방혈증, 저혈당반응, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 철결핍성 빈혈

(7) 근골격계

2군 : 관절염, 뼈의 통증, 점액낭염, 건초염 및 연축

3군 : 골괴사, 연골이영양증, 근육출혈, 근염, 골다공증, 병변골절, 류마티스성 관절염

(8) 신경계

1군 : 비정상적인 꿈 및 격정

2군 : 비정상적 보행, 급성 뇌증상, 장시간 정좌불능증, 건망증, 감정둔마, 운동실조증, 협설증상, 중추신경계 자극, 경련, 망상, 이인증, 정서불안, 다행증, 환각, 적의, 과운동증, 지각감퇴, 협조불능, 성욕증가, 조증반응, 신경통, 신경염, 편집병적 반응, 정신병, 어지러움

3군 : 비정상적 뇌파, 반사회적 행동, 만성 뇌증상, 입주위의 지각이상, 중추신경계억제, 혼수, 구음장애, 근긴장이상, 추체외로 증상, 긴장항진, 히스테리, 간대성 근경련, 안구진탕증, 마비, 반사 감소, 혼미, 사경

(9) 호흡기계

1군 : 기관지염, 비염 및 하품

2군 : 천식, 비출혈, 딸꾹질, 과호흡 및 폐렴

3군 : 무호흡, 객혈, 저산소증, 후두부종, 폐부종, 폐섬유증/폐포염, 흉막 삼출액

(10) 피부 및 부속기

2군 : 여드름, 원형탈모증, 접촉성 피부염, 피부건조, 단순포진, 반점상 구진, 두드러기

3군 : 습진, 다형성 홍반, 진균성 피부염, 대상포진, 조모증, 건선, 자색발진, 농포성 발진, 지루, 피부탈색, 피부 과영양, 피하결절, 수포성 발진

(11) 특이감각

2군 : 약시, 결막염, 귀의 통증, 안구통증, 산동, 광선과민증, 이명

3군 : 안검염, 백내장, 각막손상, 난청, 복시, 안구출혈, 녹내장, 홍채염, 안검하수, 사시, 미각손실

(12) 비뇨생식기계

2군 : 비정상적 사정, 무월경, 유방통, 방광염, 배뇨장애, 섬유성 낭포성 유방, 발기부전, 백대하, 폐경, 월경과다, 난소이상, 요실금, 요저류, 요급감, 배뇨손상, 질염

3군 : 유산, 단백뇨, 유방확장, 이상성감증, 부고환염, 여성유즙분비, 혈뇨, 과소월경, 신장결석, 자궁출혈, 고환염, 다뇨, 신우신염, 농뇨, 난관염, 요도통증, 요도염, 요로계이상, 요석증, 자궁출혈, 자궁경축, 질출혈

(13) 기타 : 시판 이후 일시적이고 이 약과의 인과성이 불명확한 부작용으로 재생불량성 빈혈, 뇌혈관이상, 착란, 운동장애(1예로서 이 약을 5주간 투여받은 77세의 여성환자에서 불수의성 혀의 돌출로 인한 볼과 혀의 저작성 증후군으로 이 약의 투여를 중단한 후 몇 달 이내에 완전히 소실되었음), 반상 출혈, 호산구 증다성 폐렴, 위장관출혈, 고프롤락틴혈증, 면역원성 용혈성 빈혈, 기존의 운동장애의 악화 및 이러한 증상과 관련성 있는 약물로 인한 운동장애, 세로토닌 증후군, 췌장염, 범혈구감소증, 자살에 대한 생각, 혈소판감소증, 혈소판감소성 자반증, 투약중지 이후의 질출혈 및 과격한 행동이 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약 및 대사물의 긴 반감기 : 이 약(2-3일) 및 주대사물 (7-9일)의 긴 반감기 때문에 용량 변화시에도 수주일간은 충분히 반영되지 않는데, 이는 최종용량의 결정 및 치료 종료에도 영향을 미친다. (용법, 용량항 참조)

2) 인식 및 운동수행의 방해 : 정신신경계 약물은 판단, 사고 또는 행동숙련에 손상을 줄 수 있기 때문에 약물이 부작용을 나타나지 않는 것이 확실할 때까지 자동차운전 등 위험한 기계 조작시에는 주의해야 한다.

3) 환자에 대한 정보 : 이 약은 판단, 사고 또는 행동숙련에 손상을 줄 수 있기 때문에 환자가 수행에 영향을 받지 않는다고 판단될 때까지 자동차운전 또는 위험한 기계조작을 피하도록 해야 하며 만일 환자가 일반용 의약품 또는 알코올을 섭취하고자 할 때는 의사에게 알리도록 하고 만일 환자가 치료기간중 임신을 했거나 임신을 원할 경우 및 수유중이거나 발진 또는 두드러기가 나타났을 경우에는 의사에게 알리도록 한다.

4) 검사실검사 : 특별히 권장되는 검사사항은 없다.

5) 발암성, 변이원성, 수태율손상 : 이 약에 의한 발암성, 변이원성, 수태율 손상에 대한 증거는 없다. 인체 최대용량(80mg)의 7.5-9배에 해당하는 용량을 식이요법으로 2년간 랫트에 투여했을 때 발암성이 나타나지 않았다. 이 약 및 노르플루옥세틴은 박테리아변이시험, 배양된 랫트의 간세포에서의 DNA보수시험, 랫트의 임파종시험 및 차이니스 햄스터의 골수세포에 대한 자매염색체 교환시험에서 유전적 독성을 나타내지 않았다. 랫트에 인체 최대용량의 약 5배 및 9배를 투여했을 때 수태율에 대한 영향은 없었다. 신생자 생존율의 미미한 감소는 모체의 음식물소비 감소 및 체중증가의 억제와 관련된 것이었다.

6) 동물실험에서의 독성 : 이 약을 장기적으로 투여받은 마우스, 랫트  및 개의 일부조직에서 인지질이 증가되었는데 치료중지후 가역적인 것으로 나타났다. 동물에서 인지질의 축적은 펜플루라민, 이미프라민 및 라니티딘을 포함하는 많은 양이온성 양성 약물 사용시 관찰되었는데 인체에서의 이러한 효과의 의미는 알려지지 않았다.

7) 신체적 및 정신적 의존성 : 동물 및 인체에 대해 남용 가능성, 내성, 신체적 의존성등이 체계적으로 연구되지 않았다. 임상시험에서 금단증후군 또는 약물추구행동이 드러나지 않았지만 이러한 관찰이 체계적인 것이 아니고 또한 이러한 제한된 경험에 근거하여 중추신경계작용 활성약물이 일단 시판되었을 때 오용, 유용 또는 남용이 어느 정도가 될지를 예측하는 것은 불가능하다. 따라서 환자가 과거에 약물남용의 경험이 있는지를 확인해야 하고 약물의 남용 및 오용하는 징후(내성발현, 용량증가, 약물추구행동)가 있는지를 세심하게 관찰, 추적한다.

5. 상호작용

다른 약물과 마찬가지로 여러가지 기전(약물동력학적 및 약물역학적인 억제와 증강)에 의해 상호작용의 가능성이 있다.

1) MAO저해제 : 이 약과 MAO저해제를 병용투여한 경우 및 이 약의 투여를 중지하고 MAO저해제를 투여한 경우에 망상 및 혼수상태로 진행되는 극도의 격앙상태를 포함한 정신상태의 변화와 활력증상의 급속한 변화로 인한 내인성 반응들이 보고된 바 있다. 몇몇의 사례에서 세로토닌 증후군이 나타난 바 있으므로 이 두 종류의 약물은 병용투여하지 않는다. MAO저해제의 투여중지 후로부터 이 약에 의한 활성대사물의 긴 반감기 때문에 이 약 투여중지 후로부터 MAO저해제에 의한 치료개시 사이에는 최소한 5주가 경과되어야 한다.

2) 트립토판 : 이 약과 트립토판을 병용투여한 5명의 환자에서 격정, 불안정 및 위장관계 불편이 보고되었다.

3) 기타 항우울약 : 다른 항우울약과 병용투여했을 때 다른 항우울약의 안정된 혈장농도의 두배 이상의 증가가 나타났다.

4) 리튬 : 이 약과 리튬의 병용투여시 리튬농도의 증가, 감소 및 리튬독성의 예가 보고되어 있으므로 이러한 경우에는 리튬의 농도를 주의깊게 관찰한다.

5) 디아제팜소실율 : 일부 환자에서 병용투여한 디아제팜의 반감기가 연장될 수 있다.

6) 혈장단백결합율이 높은 약물과 병용투여시의 잠재적 효과 : 이 약은 혈장단백에 강하게 결합하기 때문에 단백결합율이 높은 다른 약물(쿠마딘, 디기톡신 등)을 투여받고 있는 환자에 대한 투여는 혈장농도의 변화를 가져와 부작용을 나타낼 수 있으며 역으로 이 약이 강하게 결합하는 다른 약물로 대체되었을 경우에도 마찬가지이다.

7) 중추신경작용약물 : 이 약과 다른 중추신경작용약물의 복합사용시 위험성은 체계적으로 평가되지 않았으므로 이러한 약물과 병용투여시에는 주의가 요망된다.

8) 전기경련요법(ECT) : 전기경련요법(ECT)과 이 약 병용의 유익성에 대한 임상연구는 없으며, 이 약을 투여받으면서 전기경련요법을 받은 환자에서 지속적인 발작이 드물게 보고되었다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험[랫트와 토끼에 인체의 1일 최대용량(80mg)의 9배 및 11배 투여]에서 태자손상의 증거는 없었다. 임부에 대해 적절히 시행된 임상시험은 없었으며 임신중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 명백히 필요한 경우를 제외하고는 투여를 피한다.

2) 인체에서의 분만 및 출산에 대한 효과는 알려지지 않았다.

3) 이 약은 모유중으로 이행되므로 투여중에는 수유를 중단한다. 1예의 모유 샘플에서 플루옥세틴과 노르플루옥세틴의 농도가 70.4ng/ml였고 모체의 혈장농도는 295.0ng/ml였으나 유아에 대한 부작용은 보고되지 않았다. 다른 1예(유아의 혈장 플루옥세틴과 노르플루옥세틴 농도 각각 240ng/ml, 208ng/ml)에서 유아에 대한 부작용으로 울음, 수면장애, 구토, 묽은 변 등이 보고되어 있다.

7. 소아에 대한 투여

소아(18세 이하)에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자의 사용에 대해서는 충분히 평가되지 않았지만 연령과 관련된 부작용은 발견되지 않았다. 그러나 병발질환이 있거나 다른 약물을 병용투여하는 고령자에서 연령과 관련된 부작용은 배제할 수 없다.

9. 과량투여시의 처치

1) 인체 : 1987년 12월까지 이 약을 단독 또는 다른 약물 및(또는) 알코올과 병용하여 급성으로 과량투여한 대략 38예 중 2예의 사망이 있었다. 1예의 사망에서는 대략 이 약 1,800mg과 미확인된 양의 마프로틸린을 병용한 예였는데 이 약의 혈장농도는 4.75mg/l였고 마프로틸린의 혈장농도는 4.18mg/l였다. 또 다른 1예의 사망에서는 3종류의 약물이 포함되었는데 플루옥세틴 1.93mg/l, 노르플루옥세틴 1.10mg/l, 코데인 1.80mg/l와 테아제팜 3.8mg/l의 혈장농도를 나타냈다. 이 약 3,000 mg을 투여한 또 다른 1명의 환자는 특별한 항경련제에 의한 치료없이 자연적으로 소실된 대발작을 경험했는데 실제로 흡수된 약물의 양은 구토에 의해 줄었다. 이 약 고용량을 포함하는 과량투여시 구역과 구토가 현저하게 나타났으며 다른 현저한 증상들은 격정, 불안정, 경조증 및 중추신경계 흥분에 관련된 다른 증상들이었다. 위에 언급된 2예의 사망을 제외하면 다른 과량투여의 경우는 후유증이 없이 회복되었다. 시판 이후 이 약만의 과량투여로 인한 사망은 극히 드물었다.

2) 동물실험 : 동물에서의 연구는 인체에서의 과량투여시 처치에 대해서 정확하거나 적절히 유효한 정보를 제공하기는 하지만 동물시험에서의 경험은 가능한 치료방법에 대한 유용한 통찰력을 제공한다. 랫트와 마우스에 대한 경구투여시 LD50은 각각 452mg/kg와   248mg/kg이었으며 여러 종의 동물에 고용량을 경구투여했을 때 과도한 불안정 및 경련이 나타났다. 이 약을 고의적으로 과량투여한 6마리의 개에서 5마리가 대발작을 나타냈는데 표준수의 용량이 디아제팜을 정맥으로 주입한 직후 발작이 중지되었는데 이 발작을 일으키는 최소 혈장농도는 1일 80mg을 장기적으로 투여받은 사람에서 나타나는 최대 혈장농도의  2배였다. 별도의 단일 용량투여 연구에서 고용량이 투여된 개의 심전도상에 PR, QRS, 또는 QT기간의 연장이 나타나지 않았고 빈맥 및 혈압의 상승이 관찰되었다. 결과적으로 심장독성을 예측하는데 있어서의 심전도의 가치는 알려지지 않았지만 인체에서의 과량투여의 경우에 심전도는 정상적으로 측정되어야 한다.

3) 과량투여시의 처치 : 기도를 확보하고 적절한 산소공급과 호흡을 유지해야 하며 활성탄을 단독 또는 소르비톨과 병용하는 것이 구토 및 위세척보다 더욱 효과적일 수 있다. 통상적인 대증요법 및 보조요법과 함께 심장 및 활력증후의 측정이 권장된다. 동물시험에 의하면 자발적으로 소실되지 않는 발작은 디아제팜에 반응을 보일 수 있다. 이 약에 강제배뇨, 투석, 혈액주입 및 교환수주는 별로 도움이 되지 않는다. 과량투여의 처치시 다른 약물 복용의 가능성이 고려되어야 한다.

* 위약대조 임상시험에서 부작용발생율

신체 각 부위 /	부작용	발생율	신체 각 부위 /	부작용	발생율
부작용	이 약 (1730명)	위 약 (799명)	부작용	이 약 (1730명)	위 약 (799명)
신경계 두통 신경과민 불면증 졸음 불안 진전 어지러움 피로 진정 감각이상 성욕감퇴 두경감 집중력감소 소화기계 구역 설사 구갈 식욕부진 소화불량 변비 복통 구토 미각변화 복부팽만감 위장암 피부 및 부속기 과도한 발한 발적 가려움	20.3 14.9 13.8 11.6 9.4 7.9 5.7 4.2 1.9 1.7 1.6 1.6 1.5 21.1 12.3 9.5 8.7 6.4 4.5 3.4 2.4 1.8 1.6 1.0 8.4 2.7 2.4	15.5 8.5 7.1 6.3 5.5 2.4 3.3 1.1 1.3 2.0 - - - 10.1 7.0 6.0 1.5 4.3 3.3 2.9 1.3 - 1.1 1.4 3.8 1.8 1.4	전신 무력증 바이러스감염 사지통증 발열 흉통 알레르기 인플루엔자 호흡기계 상기도감염 감기유사증상 인두염 비출혈 두통(부비강) 부비강염 기침 호흡곤란증 심혈관계 홍조 심계항진 근골격계 배통 관절통 근육통 요로생식계 월경통 성기능이상 빈뇨 요로계감염 특이감각 시각장애	4.4 3.4 1.6 1.4 1.3 1.2 1.2 7.6 2.8 2.7 2.6 2.3 2.1 1.6 1.4 1.8 1.3 2.0 1.2 1.2 1.9 1.9 1.6 1.2 2.8	1.9 3.1 1.1 - 1.1 1.1 1.5 6.0 1.9 1.3 2.3 1.8 2.0 1.6 - 1.0 1.4 2.4 1.1 1.0 1.4 - - - 1.8

클라부란산칼륨, 티카실린나트륨 복합제 (주사)

(Potassium Clavulanate, Ticarcillin Sodium)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

□-락탐계 항생물질(예 :페니실린, 세팔로스포린)에 과민반응의 기왕력이 있는 환자

2. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

1) 본제로 치료를 시작하기 전에, □-락탐계 항생물질(예 :페니실린, 세팔로스포린)에  과민반응 여부를 확인해야 한다.

2) 본제를 투여받는 중에 간기능검사치의 변화가 나타날 수 있다. 간기능검사치의 변화의 임상적 중요성은 확실치 않으나 심한 간기능장애 환자에게는 주의하여 투여해야

한다.

3) 중등도-중증의 신기능장애환자는 용법□용량을 준수해야 한다. 신기능손상 환자에서는 염분섭취를 모니터링 해야 하며 염분 섭취를 제한하고 있는 환자에게 투여 시에는 티카실린나트륨 1g당 약 5.3mmol의 나트륨이 함유되어 있다는 점에 유의하고, 1일 허용량의 범위내에서 투여하여야 한다. 또 칼륨 농도를 모니터링하여 필요한 경우에는 칼륨을 보충해주어야 한다.

4) 드물게 티카실린(ticarcillin) 투여 후, 혈액응고 검사의 이상과 관련되는 출혈이 보고되었는데 이와 같은 현상은 신기능 손상 환자에서 나타나기 쉽다. 본제의 투여 중에 출혈경향이 나타나면 투여를 중지하고 적절한 치료를 해야 한다.

3. 부작용

1) 과민반응 : 과민반응이 나타나면 투여를 중단해야 한다. 피부발진, 두드러기, 아나필락시성 반응. 수포성 반응. 피부 발진이 일어나면 투여를 중단해야 한다.

2) 위장관계 : 구역, 구토, 설사가 보고된 바 있으며, 드물게 위막성 대장염이 보고되었다.

3) 간 : 암피실린계열의 항생제를 투여받은 환자에서 AST 및 ALT의 중등도 상승이 나타났다. 간염 및 담즙 울체성 황달은 매우 드물게 보고되었다. 이러한 부작용은 다른 페니실린 및 세팔로스포린에서도 나타났다.

4) 신장 : 드물게 저칼륨혈증이 보고되었다.

5) CNS : 드물게 경련이 나타날 수 있으며 특히 신기능 손상 환자 또는 고용량을 투여받은 환자에서 나타날 수 있다.

6) 혈액학 : 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 출혈, 호산구 증다증이 나타날 수 있다.

7) 기타 : 정맥투여시 혈전성 정맥염이 나타날 수 있다.

4. 상호작용

프로베네시드는 티카실린의 세뇨관 분비를 감소시키므로 프로베네시드와의 병용투여로 티카실린의 신장을 통한 배설은 지연되나, 클라부란산의 배설은 지연되지 않는다.

5. 임신부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서는 본제에 의한 최기형성이 나타나지 않았으나, 사람의 임신시에 본제를 투여한 경험은 없으므로 임부에게는 투여하지 않는 것이 바람직하나, 다만 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에 한하여 투여한다.

2) 수유부의 모유에서 미량의 페니실린이 검출되었으므로 본제의 투여 중에는 수유를 중지해야 한다.

6. 과량투여시의 처치

티카실린을 과량 투여할 경우 출혈의 위험성이 증가한다. 본제는 혈액투석에 의해 순환계로부터 제거할 수 있다.

7. 적용상의 주의

1) 원칙적으로 본제는 투여 시에 조제해야 하나, 주사용 증류수 및 포도당 정맥주입액 (5% W/V)등이 권장 희석액에서 다음의 기간 동안 안정하다.

정맥주입액	안정기간
	5℃	25℃
주사용 증류수	72시간	24시간
포도당 정맥주입액(5% W/V)	72시간	24시간

2) 보관기간을 연장하려면 주입액을 적절한 무균상태에서 조제해야 한다.

3) 본제는 다음을 제외하고는 일반적으로 사용하는 정맥투여용액과 배합이 가능하다. : 단백용액(단백수화물), 혈액 및 혈장, 정맥투여용 지질용액

4) 본제를 아미노글리코사이드(aminoglycoside)계 항생제와 병용투여하는 경우에는 아미노글리코사이드의 활성이 감소될 수 있으므로 주사기, 정맥주입용기나 투여셋트 내에서 함께 혼합해서는 안된다.

8. 저장상의 주의사항

25℃이하의 건소에 보관

펜톡시필린 단일제 (주사제)

(Phentoxifylline)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 다른 메틸크산틴(Methylxanthine)계 약물에 과민반응을 나타내는 환자

2) 급성 심근경색 환자

3) 대량 출혈 환자(출혈 증가의 위험이 있는 환자)

4) 광범위한 망막 출혈 환자(출혈 증가의 위험이 있는 환자)

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중증의 심부정맥 환자

2) 저혈압 환자

3) 신기능장애 환자(Creatinine clearance가 30ml/min 이하)

4) 중증의 간기능장애 환자

5) 항응고제 치료 또는 응고장애 등에 의해 출혈 경향이 증가된 환자

6) 혈압의 저하로 특별히 위험할 수 있는 환자 (예 : 중증의 관상동맥질환 또는 뇌혈관의 협착증)

3. 부작용

1) 과민증 : 때때로 소양감, 피부 붉어짐, 두드러기 등이 그리고 개개에 따라 혈관신경성부종, 기관지경련, 심지어 쇽과 같은 중증의 아나필락시성/아나필락토이드 반응이 나타날 수 있다. 아나필락시성/아나필락토이드 반응이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 의사에게 알려야 한다.

2) 순환기계 : 빈맥, 드물게 협심증, 협심통, 혈압강하 등이 나타날 수 있다.

3) 간장 : 드물게 ALT, AST 상승이, 개인에 따라 간장내 담즙울체, transaminase 상승이 나타날 수 있다.

4) 혈액 : 특히 출혈 경향이 증가한 환자에서는 드물게 출혈(피부 및 점막, 위장관에서)이 나타날 수 있으며, 개인에 따라서는 혈소판감소가 나타날 수도 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

5) 정신신경계 : 때때로 어지러움, 두통, 불안, 수면장해가 나타날 수 있다.

6) 특히 펜톡시필린을 고용량으로 또는 주입속도를 높여서 투여했을 때, 다음과 같은 부작용이 나타날 수 있다 : 발열, 위압과 같은 위장관 불쾌감, 팽만감, 구역, 구토, 설사 등이 빈번하게 일어나며 때때로 부정맥(예 : 빈맥)이 일어날 수 있다.

4. 일반적 주의

1) 저혈압 환자나 순환계가 불안정한 환자에게 혈관내 주사를 할 때는 일시적으로 혈압이 떨어져 실신이나 협심증을 유발할 수 있으므로 이러한 환자에는 처음에는 저용량 투여하고 점차적으로 증량한다.

2) 심부전에는 강심배당체를 적절히 보충해주며 진전된 동맥경화증에는 이 약을 주사하지 않는다.

5. 상호작용

1) 항응고제 또는 혈소판응집억제제와 병용투여 또는 단독투여시 출혈, 프로트롬빈시간의 연장이 보고되었다.

2) 인슐린 또는 경구용 혈당강하제의 혈당강하작용을 증강시킬 수 있으므로 당뇨병 치료제를 투여받고 있는 환자의 경우 주의깊게 모니터링한다.

3) 이 약은 고혈압 약물 및 혈압을 낮추는 다른 약물들의 혈압강하작용을 증강시킬 수 있다.

4) 펜톡시필린과 테오필린을 병용투여할 경우 몇몇 환자에서 테오필린의 혈중농도가 증가할 수 있으며 따라서 테오필린에 의한 부작용이 증가하거나 심해질 수 있다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신 중 투여에 대해서는 충분한 경험이 없으므로 임산부에는 투여하지 않는다.

2) 모유중으로의  이행이 보고되어 있으므로 수유중인 부인에게는 투여를 피한다.

6. 소아에 대한 투여

소아에 대해 사용한 경험은 없다.

7. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.