기술혁신형 의약품개발사업

지원부처	보건복지부
주관연구기관	한국신약개발연구조합
주관연구책임자	보령제약 단현광
참여연구기관	동국제약, 보령제약, 삼아약품, 이연제약, 일양약품, 서울대학교 약학대학, 이화여자대학교 약학대학
총연구기간	1998년 12월 1일 - 2002년 4월 30일
연구내용	본 연구는 기술혁신형 의약품의 개발을 위한 연구로 약물송달체를 이용하는 신 제제기술의 개발을 목표로 한다. 치료효과의 극대화 및 부작용 감소를 위해 각 투여경로별로 필요한 기술을 개발하여 그에 따른 고부가가치의 의약품 개발을 위해 Amphotericin B를 함유하는 microemulsion제제, fluconazole의 경피투여제제, 구강내에서 자발적으로 용해되는 famotidine 속용정, 클래리스로마이신의 주사제 개발 및 직타가 가능한 판크레아틴의 장용성 코팅물 개발 그리고 비스테로이드성 소염진통제의 국소약물 전달용 고분자 미립자형 제제 개발을 통해 신 기술을 개발하고자 한다. 한편, 우리 나라에는 아직 공인된 의약품의 표준물질이 전혀 없을 뿐만아니라 표준품에 대한 규격조차도 마련되어 있지 않은 실정에 있다. 따라서 본 연구에서는 의약품의 대한약전 표준품 (KP reference standard)을 제조하여 그 규격기준을 정하고 이를 관리하는 시스템을 개발함으로써 우리 나라 의약품의 품질관리 기준품을 제공하여 양질의 의약품 생산 능력을 향상시켜 의약품의 안전성과 유효성을 확보하고, 우리 나라 의약품에 대한 신뢰도를 제고시켜 의약품 수출 경쟁력 확보에 기여하고자 한다.

◑ 기술혁신형의약품개발사업 구조도

기술혁신형의약품개발				제1세부과제 (동국제약)		항진균성 Amphotericin B의 Microemulsion제제화 기술 개발
						phase diagram작성, microemulsion설계, microemulsion제조 및 평가
				제2세부과제 (보령제약)		항진균제의 경피흡수형 제제의 개발
						분석법확립, 용해도측정, 피부조직중 대사체 연구, 경피흡수 촉진제 선정
				제3세부과제 (삼아약품)		구강내에서 자발적으로 용해되는 속용정 개발
						분석법확립, preformulation, 제제화
				제4세부과제 (이연제약)		클래리스로마이신의 주사제로의 제제개발
						분석법확립, 주사제조성결정, 용해도측정, 안정성측정 및 조성최적화, 멸균 및 동결건조 가능성 평가 및 조건설정
				제5세부과제 (일양약품)		직타성을 갖는 장용성 판크레아틴의 개발
						코팅조건의 확립, 코팅기제와 용매의 선정, 온습도와 pH의 영향, 안정성
				제6세부과제 (서울대 약대)		의약품 표준품의 제조 및 공급 연구
						정제, 물성연구, 분석법 연구, 규격기준 설정, 제조·보존 및 유통 시스템 연구
				제7세부과제 (이화여대 약대)		관절염 치료를위한 비스테로이드성 소염진통제의 국소약물전달용 고분자 미립자형 제제 개발
						미립자제제용 고분자설계, 제조조건확립, 제제설계 및 약물함유기법,약물방출 및 생분해도

◑ 과제명 : 항진균성 Amphotericin B의 Microemulsion 제              제화기술개발

개발기관/연구책임자	동국제약(주) / 박목순
개발단계/향후일정	항진균성 Amphotericin B microemulsion 제제를 개발하였으며 Microemulsion system의 제조공정의 최적화 및 가속시험, 독성시험 등이 진행중이다.
개 발 배 경	항진균치료제로서 정맥주사제에 사용되는 폴리엔계 항생제인 amphotericin B는 물에 난용성으로 정맥주사제로 제제화하기 위한 연구는 세계적으로 많은 연구가 진행되고 있으며 현재 제제로서 생산되고 있는 제형은 4∼5종에 불과하다. 또한 이들 제제들은 현탁성 또는 에멀전 상태로서 유백색의 제형이므로 주사제의 제제화에 많은 어려움을 가지고 있기 때문에 본 연구는 이러한 문제점들을 해결하고 다른 제제의 특허에 저촉되지 않는 새로운 제제, 즉 microemulsion system을 이용한 투명한 정맥주사제를 개발하고자 하였다.
특 장 점 및 개 발 성 과	본 제제는 투명한 수용액으로서 세균 여과법에 의한 제조 및 이물검사를 수행할 수 있으므로 인체에 안정성을 도모할 수 있으며, 혈장 점증제를 첨가하여 전신분포속도를 조절하여 기존의 상품화된 amphotericin B 제제보다 제제화 및 사용상의 특징을 가지고 있다. 또한 기존의 제제와 비교하여 항균력과 독성이 유사하였다.
산업재산권 취득현황	"Amphotericin B Microemulsion system을 이용한 제제화기술 개발" -국내 및 국제 특허 출원중.
경제적 기대효과	년 50억 이상의 수입대체 및 200억 이상의 수출을 기대할 수 있다.

◑ 과제명 :  항진균제의 경피 흡수형제제의 개발

개발기관/연구책임자	보령제약(주)중앙연구소/단현광
개발단계/향후일정	1차년도 - 외용제제 개발가능성 검토 2차년도 - 처방의 최적화 3차년도 - 제제의 유효성 및 안전성실험 4차년도 - 안정성실험, 생산화 연구, 임상 조건부허가(예정)
개 발 배 경	현재 시판되는 항진균제 중 약효가 좋은 fluconazole은 경구로 투약되어 좋은 임상적 결과를 나타내고 있다. 그러나 위장관계에 문제가 있거나, 간기능저하, 신부전 등의 병력이 있는 환자들의 경우에는 경구 복용을 거부하는 등 환자 순응도가 그다지 좋지 않다는 문제점을 나타내고 있다. 따라서 경구용 항진균제들의 문제점을 개선하기 위하여 fluconazole을 모델 약물로 하는 새로운 경피용 항진균제제를 개발하는 것이다.
특 장 점	본 제제는 fluconazole을 외용제제로 하여 피부진균감염에 적용한 세계 최초의 제형으로서, 처방의 최적화를 통해 피부투과가 매우 뛰어나며 그 효과도 탁월하다.
개 발 성 과	진균( Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans )에 대한 효력시험에서 Lamisil□ cream에 비해 동등이상의 효과를 보였으며, 독성시험(피부자극실험, 안구점막자극시험)을 통하여 제제에 대한 안전성을 확보하였다.
산업재산권 취득현황	1) 특허출원명: 항진균외용제제, 특허출원국: 대한민국, 특허출원번호: 2001-5993, 특허출원일: 2001.2.7.
경제적 기대효과	최근 각광을 받는 Triazole계 항진균제 중 타사 제품에 비해 효과가 좋고 피부에 대한 순응도가 높아 앞으로 시장 전망이 좋을 것으로 생각된다.

◑ 과제명 : 구강내에서 자발적으로 용해되는 famaotidine 함유 속              용정의 개발

개발기관/연구책임자	삼아약품(주)/박종범
개발단계/향후일정	현재 대량생산연구를 통한 시제품 제조단계로 내년 초에 제조품목허가를 받아 제품화할 계획이다.
개발배경	최근 인구의 고령화로 노인환자가 늘어감에 따라 투약시 복용이 쉬운 제형을 특별히 선택하여야 한다는 지적이 나오고 있으며, 노인환자는 건장한 젊은이에 비해 각종 신체기능이 약할뿐만 아니라 위험이 훨씬 크기 때문에 지나치게 크거나 작은 정제를 정확한 시간에 맞추어 복용하는 것이 생각처럼 쉬운 일이 아니다. 고령자일수록 복용하는 약의 종류와 양도 많아 한번에 복용하려면 목이 막힌다거나 한가지씩 복용하다보니 오랜 시간이 걸린다. 따라서 복약상담을 통해 최적의 제형을 선택하여 노인환자의 복약순응도를 높일 수 있지만, 근본적으로 이러한 환자들이 쉽게 복용할 수 있는 제형 개발이 절실히 요구된다. 속용정은 일반 정제나 캅셀제를 삼키기에 어려움을 겪는 소아 또는 노인환자들이 쉽게 복용할 수 있도록 고안된 것으로, 이 제제는 기존의 정제와는 달리 물없이도 복용할 수 있어 휴대의 편리성도 갖고 있다. 속용정은 보통 정제의 형태를 갖고 있으나 일단 입안에 넣으면 타액에 의해 쉽게 녹거나 붕해되어 환자들에게는 액상제제를 복용하는 것과 같은 효과가 있다.
특장점	현재 전세계적으로 거의 판매되지 않는 새로운 제형으로서 물없이도 쉽게 복용할 수 있고 휴대의 편리성도 갖고 있기 때문에 새로운 시장을 형성할 가능성이 높은 제형이다.
개발성과	속용정과 관련된 특허가 수백건에 이를 정도로 전세계 제약사들은 이 분야에 대한 많은 관심을 갖고 속용정을 개발하고 있으며, 본 연구에서는 이미 연구된 것과 다른 새로운 제제기술로 속용정을 개발하여 기존 제품에서 경제성 및 생산성이 떨어지는 문제점을 해결하였다.
산업재산권 취득현황	본 연구를 통해 개발된 속용정의 제법 및 조성물 특허에 대한 국내특허를 특허사무소와 출원(제10-2001-0017286호)하였고, 향후 미국, 유럽 및 일본에도 출원할 예정이다.
경제적 기대효과	속용정은 복용 및 휴대의 편리성이란 장점이 있기 때문에 신규시장 창출이 가능할 것으로 예측되어 시장에 진출하면 좋은 반응이 있을 것으로 기대된다.

◑ 과제명 : 클라리스로마이신의 주사제로의 제제개발

개발기관/연구책임자	이연제약(주)/장은숙
개발단계/향후일정	전임상/독성실험, 약동력시험 진행
개발배경	클라리스로마이신은 마크로라이드계 광범위 항생제로서, 현재 경구제제만이 시판되고 있다. 신속히 유효혈중농도에 도달시켜야 하거나 혹은 경구투여가 곤란한 환자에게 적용하기 위해서는 주사제로 제형화 할 필요가 있으나, 물에 대한 용해도가 낮아 주사제화 하기가 매우 곤란하다. 이에 본 연구에서는 비교적 안전하여 주사제화 하기에 좋은 지질을 사용하여 클라리스로마이신 주사제를 개발하고자 하였다.
특 장 점	- 난용성 약물인 클라리스로마이신을 가용화함으로서 주사제가 가능하도록 함. - 화학적 및 물리적인 안정성을 향상시킬 수 있는 새로운 시스템을 사용함. - 혈중에서의 약물방출을 조절함으로서 약효지속화효과를 기대할 수 있음.
개발성과	- 신제형 제제개발로 난용성 약물의 주사제화가 가능하도록 함.
산업재산권 취득현황	특허출헌 : 김종국, 고종호, 김문희, 이미경, 이사원, 박정숙, 김양배, 클라리스로마이신 함유 건조리포좀 조성물, 한국 특허 출원 제 99-17373호 1999. 5.14.
경제적 기대효과	- 신제형 신약개발로 시장확대 및 수출기대 - 난용성 약물의 주사제화 기술수출 기대

◑ 과제명 :  직타성을 갖는 장용성판크레아틴의 개발

개발기관/연구책임자	일양약품(주)/박동우
개발단계/향후일정	총 2차년도에 의해 수행된 본 과제는 1차년도에 판크레아틴의 미세장용코팅과립을 제조하기 위한 기초조사, 코팅조건, 분석법등을 확립하여 2차년도에 제품의 안정성확보, Scale Up, 특허출원등을 계획하였으며, 약 95%의 목표를 달성하였으며, 향후 제품화 및 국내외 판매,수출을 목표로 하고 있다.
개 발 배 경	판크레아틴은 돼지의 췌장에서 분리해낸 소화효소로 위산등의 낮은 pH에서는 비가역적으로 불활성화되므로 장용성보호피막을 하여 제제화하고 있다. 그러나 현재 판크레아틴에 적용되는 장용코팅의 종류는 크게 두가지로 나뉜다. 첫 번째는 판크레아틴을 위에서 작용하는 다른 약물 등과 함께 혼합하여 타정한 뒤 장용코팅하는 것으로 이 경우 위에서 작용하는 약물 및 효소 역시 장에 도달해서 용출되므로 약효발현이 지연되고 효력도 저하되는 불합리하고 비경제적이다. 두 번째는 판크레아틴을 과립화하여 장용코팅한 제제가 있으나 이 경우 과립을 이용하여 정제를 제조하기에는 부적합하여 주로 캅셀제용으로 사용되며 정제용으로 사용되는 과립의 경우 거의 수입에 의존하고 있다.
특 장 점	위의 개발배경에서 언급한 기존제제의 단점을 개선하여 판크레아틴을 미세장용코팅하여 기타의 성분과 혼합, 직타하여도 코팅층이 파괴되지 않아 정제를 나정내지는 위용성코팅만으로도 사용가능하여 생산성을 향상시킬 수 있다.
개 발 성 과	코팅과립의 입자 300∼800□의 직타가능하며 타정시 코팅층이 깨지지 않고 타정압에 견딜수 있는 미세장용코팅과립을 제조하였으며, 안정성역시 확보하였다. 또한 생산설비로의 scale up이 거의 완료되었고, 1999년 CPHI에 참가하여 외국의 많은 Buyer들의 관심을 끌었고 그 성과중의 하나로 1999년 과 2000년도에 멕시코의 Laboratories Kendrick SA社에 pilot생산용으로 미세장용코팅과립을 판매한 바 있고 국내외 업체들과도 지속적으로 접촉하고 있다.
산업재산권 취득현황	특허출원 판크레아틴의 장용코팅과립의 제조방법, 박동우, 전홍렬,이경희 대한민국 특허출원번호 1999-5822, 1999.02.22 미국 특허출원번호 091258799, 1999.02.26 캐나다 특허출원번호 2263703, 1999.02.26 일본 특허출원번호 49030, 1999.02.26 중국 특허출원번호 99103124.5, 1999.02.26 독일 특허출원번호 19907764.9, 1999.02.23
경제적 기대효과	본 미세장용과립판크레아틴을 사용할 경우 생산비용을 상당부분 절감할 수 있으며, 장용과립판크레아틴을 전량 수입에 의존하고 있는 국내 현실에서 가격경쟁력만 갖춘다면 수입대체효과는 물론 해외 수출에도 크게 기여할 것으로 사료된다.

◑ 과제명 : 의약품 표준품의 제조 및 공급연구

개발기관/연구책임자	서울대 약대/ 박만기
개발단계/향후일정	- 연구개발기간 4년 중 3년차
개 발 배 경	- 미국 일본 등은 정부 또는 약전 공정서 협회 등에 표준품 제정기구를 설치 운영하면서 많은 종류의 국가 표준품을 제정, 자국내는 물론 세계각국에 판매하고 있어 표준품의 체계적 품질관리와 함께 국가적 공신력을 제고하고 있으나 우리나라에서는 대한약전(보건복지부고시:대한공정서협회발간)에 표준품공급목록만 수재되어 있고 표준품을 제조하는 기구가 없어 국내 표준품 공급은 거의 선진국 표준품(USP, JP, WHO)에 의존하고 있는 실정이며 외국에서 구입되므로 적기에 공급이 어려운 실정임. - 의약품의 정확한 품질관리 및 분석결과에 대한 신뢰도를 위해서는 규격이 제정된 기준물질로서의 표준품 확보가 필수불가결
개 발 성 과	- 대한약전 의약품 품질관리의 표준품으로 사용될 수 있는 chloramphenicol 외 23종의 의약품 표준품을 제조하였다. - 이러한 의약품 표준품의 제조 공급 및 의약품 품질 인증에 관한 전반적인 사항을 연구 관리할 기관의 설립이 필요
경제적 기대효과	- 수입에 전적으로 의지하던 표준품 구입을 대체하여 외화를 절약할 수 있다. - 의약품의 안전성과 유효성을 확보하여 국민보건향상에 기여할 것으로 기대된다. - 국내생산 의약품의 국제적 신뢰성제고를 통한 수출 경쟁력 확보에 기여한다.

◑ 과제명 : 관절염 치료를 위한 비스테로이드성 소염 진통제의 국              소약물 전달용 고분자 미립자형 제제 개발

개발기관/연구책임자	이화여자대학교 / 이승진
개발단계/향후일정	관절염 치료를 위한 활액 내 유효 농도(2~5□/□)를 30일간 유지하는 최적 제형을 제조하였다. 가토 내에서의 약동력학적 연구가 진행 중에 있고, 대량 생산 방법이 확립되어 있으며, 관절염 치료 효과 분석이 진행 중에 있다.
개 발 배 경	류마티스 관절염은 원인 미상의 전신성 만성 다발성 관절 질환이다. 경구 투여, 피부 도포, 근육 및 정맥 주사 등의 투여 방법이 치료에 시행되고 있으나, 일부 국소적인 병변의 치료를 위해 필요한 일정 혈중 농도보다 과량을 투여하기 때문에 인체에 부작용을 유발 할 수 있다. 따라서, 최소한의 약물 농도 투여로 장기간 유효 농도를 유지하며 치료가 가능한 제제의 개발이 요구된다.
특 장 점	활막강 내에 약물 함유 제형을 직접 주입함으로써 관절강 내에서 관절염 치료에 유효한 약물 농도가 장기간 유지되며, 인체에 미칠 수 있는 부작용을 최소화한다. 또한 관절강 내에 약제가 장기간 존재하도록 하여 반복적인 약물 투여가 불필요하다.
개 발 성 과	고분자 미립자 제조 조건 확립 및 조건 최적화, 약물 방출 기법 확립 및 최적화. 생분해 및 생체 적합성 확보 및 제품화 기준 확립. 약제의 혈액 및 활액에서의 농도를 측정하여 가토 슬관절낭내 주입 용량 결정.
산업재산권 취득현황	· 생분해성 고분자 미립자형 제제 및 그 제조방법(범위 확장) 출원 번호 : 제 99-37255호 · Biodegradable particulate polymeric preparation and process for producing thereof 출원번호 제 PCT/KR 99/00512
경제적 기대효과	관절염에 유효한 약물 농도가 장기간 유지되어 처치의 편의를 도모하고 환자의 순응도를 높이며, 관절강 내에 직접 주입하는 경로를 채택하여 미량의 약물로도 제제화가 가능하다.