식품의약품안전청 공고  제2007-135호

「의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정」제정함에 있어 국민에게 미리 알려 의견을 듣고자 그 제정이유, 주요내용과 취지를 행정절차법 제46조의 규정에 의하여 다음과 같이 공고합니다.

2007년 6월 20일

식 품 의 약 품 안 전 청 장

의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정(안) 입안예고

1. 제정이유

의약품등 제조와 관련하여 밸리데이션이 도입됨에 따라, 밸리데이션에 대한 실시기준을 제시함으로써 의약품등 제조업자가 의약품등의 제조 및 품질관리에 적정을 기하도록 하고자 함.

2. 주요내용

가. 밸리데이션관련 각종 용어를 정의함(안 제2조)

나. 밸리데이션 실시대상․방법 및 절차를 규정함(안 제3조 내지 제9조)

다. 밸리데이션 책임자의 업무 범위를 규정함(안 제10조)

라. 밸리데이션 실시계획서등 관련문서에 포함되어야 할 항목을 구체적 으로 규정함(안 제11조)

마. 밸리데이션에 대한 위수탁업소의 업무범위와 책임한계를 명확히 규정함(안 제12조)

3. 의견제출

이 지침 제정안에 대하여 의견이 있는 단체 또는 개인은 2007. 7. 10까지 다음 사항을 기재한 의견서를 식품의약품안전청장(참조 : GMP T/F팀장, 주소 : 서울시 은평구 통일로 194, 전화 : 02-3156-8141~ 5, 팩스 : 02-3156-8159)에게 제출하여 주시기 바라며 더 자세한 내용을 알고 싶으신 분은 식약청 홈페이지(http://www.kfda.go.kr)를 참고하시기 바랍니다.

가. 예고사항에 대한 항목별 의견(찬․반 여부와 그 이유)

나. 성명(단체의 경우 단체명과 그 대표자의 성명), 전화번호 및 주소

다. 기타 참고사항

식품의약품안전청 고시 제2007-   호

약사법 제38조제1항 및 같은법시행규칙 제40조제1항제11호 [별표 4]의 규정에 의한「의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정」을 다음과 같이 제정하여 고시합니다.

2007년 6월   일

식품의약품안전청장

의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정(안)

제1조(목적) 이 기준은 약사법 제38조제1항 및 같은법 시행규칙 제40조제1항제11호 별표 4의 규정에 의하여 밸리데이션을 실시하는 경우 그 적용범위, 종류 및 실시방법 등을 정함으로써 의약품 등 제조 및 품질관리에 적정을 기함을 목적으로 한다.

제2조(용어의 정의) 이 기준에서 사용하는 용어의 정의는 다음 각 호와 같다.

1. “공정 밸리데이션(Process Validation)”이라 함은 의약품 제조공정이 미리 설정된 기준 및 품질 특성에 적합한 제품을 일관되게 제조된다는 것을 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

2. “도전시험(Challenge Test)”이라 함은 최악조건에서도 기대되는 결과를 달성하고 있다는 것을 확인하는 것을 말한다.

3. “동시적 밸리데이션(Concurrent Validation)”이라 함은 의약품을 제조하면서 실시하는 밸리데이션으로서 변동요인(원자재의 물성, 조작조건 등)이 허용조건 내에 있다는 것을 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

4. “밸리데이션 보고서(Validation Report)”라 함은 밸리데이션을 실시하고 얻어진 기록, 결과 및 평가한 문서를 말한다.

5. “밸리데이션 실시계획서(Validation Protocol/Plan)”라 함은 밸리데이션을 어떻게 실시할 것인가를 기술한 문서로서 측정해야할 변수, 판정기준, 특성 및 실시방법 등이 포함된 것을 말한다.

6. “밸리데이션 종합계획서(Validation Master Plan, VMP)”라 함은 밸리데이션을 적절히 실시하기 위하여 방법, 조직 및 실시대상 등 밸리데이션에 대한 전체적인 계획을 요약·정리한 것을 말한다.

7. “세척 밸리데이션(Cleaning Validation)”이라 함은 기계·설비 등에 잔류물(전 작업 의약품, 세척제 등)이 적절하게 세척되었는지를 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

8. “시스템(System)”이라 함은 공동의 목적을 가지는 한 그룹의 장비를 말한다.

9. “시험방법(Analytical Procedure)”이라 함은 시험분석을 하기 위하여 상세히 기술된 일련의 시험과정을 말한다.

10. “시험방법 밸리데이션(Analytical Procedure Validation)”이란 의약품등의 품질관리를 위한 시험방법의 타당성을 미리 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

가. “확인시험(Identification Test)”이란 검체 중 분석대상물질을 확인하는 시험을 말한다.

나. “순도시험(Purity Test)”이란 검체 중 유연물질, 중금속, 잔류용매 등 불순물의 존재 정도를 정확하게 측정하는 시험을 말한다.

다. “정량 또는 효능시험(Assay : Content or Potency)”이란 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 양 또는 효능을 정확하게 측정하는 시험을 말한다.

라. “특이성(Specificity)”이란 불순물, 분해물, 배합성분 등의 혼재 상태에서 분석대상물질을 선택적으로 정확하게 측정할 수 있는 능력을 말한다.

마. “정확성(Accuracy)”이란 측정값이 이미 알고 있는 참값이나 표준값에 근접한 정도를 말한다.

바. “정밀성(Precision)”이란 균일한 검체로부터 여러 번 채취하여 얻은 시료를 정해진 조건에 따라 측정하였을 때 각각의 측정값들 사이의 근접성(분산정도)을 말한다.

1) “반복성(Repeatability)”이란 동일한 실험실내에서 동일한 시험자가 동일한 장치와 기구, 동일 제조번호와 시약, 기타 동일 조작 조건하에서 균일한 검체로부터 얻은 복수의 시료를 짧은 시간차로 반복 분석 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말한다. Intra-assay precision이라고도 한다.

2) “실험실내 정밀성(Intermediate Precision)”이란 동일 실험실내에서 다른 실험일, 다른 시험자, 다른 기구 또는 장비 등을 이용하여 분석 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말한다.

3) “실험실간 정밀성(Reproducibility)”이란 일반적으로 표준화된 시험방법을 사용한 공동연구에 적용되는데, 서로 다른 실험실에서 하나의 균일한 검체로부터 채취한 시료에 대하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말한다.

사. “검출한계(Detection Limit)”란 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 검출 가능한 최소량을 말한다.

아. “정량한계(Quantitation Limit)”란 적절한 정밀성과 정확성을 가진 정량값으로 표현할 수 있는 검체 중 분석대상물질의 최소량을 말한다.

자. “직선성(Linearity)”이란 실험방법이 일정 범위에 있는 검체 중 분석대상물질의 양 (또는 농도)에 대하여 직선적인 측정값을 얻어낼 수 있는 능력을 말한다.

차. “범위(Range)”란 적절한 정밀성, 정확성 및 직선성을 충분히 제시할 수 있는 검체 중 분석대상물질 양(또는 농도)의 하한 및 상한값 사이의 영역을 말한다.

카. “완건성(Robustness)”이란 시험방법 중 일부 조건이 소규모라도 의도적으로 변경되었을 때 측정값이 영향을 받지 않는지에 대한 척도를 말한다.

11. “예측적 밸리데이션(Prospective Validation)”이라 함은 의약품을 제조할 때 기존의 연구 결과 등을 근거로 품질에 영향을 미치는 변동요인의 허용조건이 기준에 적합하도록 일관되게 제조된다는 것을 출하 전에 검증하여 문서화하는 것을 말한다.

12. “적격성평가(Qualification)”라 함은 기계·설비가 설계한 대로 제작, 설치되고 목적한 대로 작동하여 원하는 결과가 얻어진다는 것을 증명하고 이를 문서화하는 것을 말한다.

가. “설계적격성평가(Design Qualification, DQ)”라 함은 기계·설비 또는 시스템의 설계가 의도한 목적에 적합한지를 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

나. “설치적격성평가(Installation Qualification, IQ)”라 함은 기계·설비 또는 시스템이 설정된 기준에 맞게 설치가 되었는지를 현장에서 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

다. “운전적격성평가(Operational Qualification, OQ)”라 함은 기계·설비 및 또는 시스템이 예측된 운전범위 내에서 의도한 대로 가동한다는 것을 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

라. “성능적격성평가(Performance Qualification, PQ)”라 함은 기계·설비 또는 시스템이 설정된 품질기준에 맞게 제품을 제조할 수 있는지를 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

13. “재밸리데이션(Revalidation)”이라 함은 이미 밸리데이션이 완료된 제조공정 또는 구조·설비 등에 대하여 정기적으로 실시하거나, 의약품등의 품질에 큰 영향을 미치는 원자재, 제조방법, 제조공정 및 구조·설비 등에 변경을 한 경우 다시 실시하는 밸리데이션을 말한다.

14. “제조지원설비 밸리데이션(Supporting Utilities Validation)”이라 함은 제조용수공급시스템 및 공기조화장치시스템 등 의약품 제조를 지원하는 시스템에 대하여 검증하고 문서화 하는 것을 말한다.

15. “컴퓨터시스템 밸리데이션(Computer System Validation)”이라 함은 컴퓨터시스템의 자료를 정확하게 분석, 관리, 기록하고 미리 정하여진 기준에 맞게 자료를 처리 한다는 것을 고도의 보증 수준으로 검증하고 문서화 하는 것을 말한다.

16. “최악조건(Worst Case)”이라 함은 표준작업 범위 내에서 공정 허용 조건의 상한 또는 하한을 말한다.

17. “회고적 밸리데이션(Retrospective Validation)”이라 함은 제조한 제품에 대하여 기존 축적된 제조 및 품질관리 기록 등을 근거로 통계학적 방법 등에 의하여 해석하는 밸리데이션을 말한다.

제3조(실시대상) 의약품제조업자는 다음 각 호의 밸리데이션을 실시하여야 한다.

1. 공정 밸리데이션

2. 시험방법 밸리데이션

3. 세척 밸리데이션

4. 제조지원설비 밸리데이션

5. 컴퓨터시스템 밸리데이션

제4조(적격성평가의 실시) ①적격성평가는 다음 각 호의 순서에 따라 실시하여야 한다.

1. 설계적격성평가(DQ)

2. 설치적격성평가(IQ)

3. 운전적격성평가(OQ)

4. 성능적격성평가(PQ)

②설계적격성평가(DQ)는 새로운 기계·설비 또는 시스템을 도입하는 경우에 실시하여야 한다.

③설치적격성평가(IQ)는 다음 각 호를 포함하여야 한다.

1. 기계·설비 또는 시스템이 당초 의도한 대로 설치되었는지를 도면등과 비교·확인

2. 기계·설비 또는 시스템이 그 조작, 운전 및 유지관리 등을 설명한  문서와의 일치여부 비교·확인

3. 계측기의 교정에 필요한 사항의 검토

4. 기계·설비 또는 시스템의 재질 확인

④운전적격성평가(OQ)는 다음 각 호를 포함하여야 한다.

1. 기계·설비 또는 시스템의 조작, 운전 및 유지관리 등에 대한 시험

2. 최악조건을 포함한 한계 조건 및 정상 조건에서의 시험

3. 계측기 교정 및 작업자 교육

⑤성능적격성평가(PQ)는 다음 각 호를 포함하여야 한다.

1. 제조공정, 기계·설비 또는 시스템에 대하여 실제로 제조하는 제품 또는 대체물질 등을 사용한 시험

2. 최악조건을 포함한 한계 조건 및 정상 조건에서의 시험

⑥제1항 내지 제5항의 규정에도 불구하고 객관적이고 합리적인 입증자료가 있는 경우에는 일부를 생략할 수 있다.

제5조(공정 밸리데이션 방법 등) ①공정 밸리데이션은 품목별로 별표 1의 중요공정에 대하여 실시하여야 한다.

②공정 밸리데이션은 실험적 방법과 과거 자료에 의한 방법으로 실시하여야 한다.

③공정 밸리데이션의 종류는 그 실시시기에 따라 다음 각 호와 같다.

1. 예측적 밸리데이션

가. 각 공정의 잠재적 위험원인을 조사·분석하여 그 확률과 정도를 검토해서 실시계획을 세운다.

나. 가목의 실시계획에 따라 제조공정을 단계별로 나누어 실시하여야 한다.

다. 판매를 위한 실 생산 규모로 연속 제조한 3개 제조단위에 대하여 실시하고 분석한 다음 전체적인 평가를 한다. 3개 제조단위 모두가 적합하여야 한다.

2. 동시적 밸리데이션

가. 동시적 밸리데이션은 부득이한 사유로 예측적 밸리데이션을 실시하지 못하는 경우에 한해 제조·판매를 하면서 실시하는 밸리데이션이다.

나. 예측적 밸리데이션 방법에 따라 판매를 위한 실 생산 규모로 3개 제조단위에 대하여 실시하여야 한다.

3. 회고적 밸리데이션

가. 원료약품 조성, 제조공정 및 구조･설비의 변경이 없는 경우 판매용 의약품의 과거 제조 및 품질관리 기록, 안정성 데이터 등 각종 기록을 검토하여 실시하여야 한다.

나. 실생산 규모로 제조·판매한 연속적인 10〜30개의 제조단위를 대상으로 실시하며 그 기간동안 기준일탈한 제조단위도 포함시킨다.

4. 재밸리데이션

가. 변경시 재밸리데이션

1) 원자재, 제조공정, 기계･설비, 구조·설비 또는 제조지원시스템 등에 대하여 품질에 영향을 미칠 가능성이 있는 변경을 한 경우 또는 일탈 및 기준일탈이 자주 일어날 경우 밸리데이션을 실시하여야 한다.

2) 제품의 품질에 미치는 영향이 큰 경우(예 : 작업실 변경 등) 예측적 밸리데이션을 실시하고 그 외의 경우에는 동시적 밸리데이션을 실시하여야 한다.

나. 정기적 재밸리데이션

1) 무균제제는 동시적 밸리데이션을 실시하여야 하며, 비무균제제인 경우 회고적 밸리데이션을 실시 할 수 있다.

2) 밸리데이션 실시 후 무균제제의 경우 3년, 비무균제제의 경우 5년이 경과하여 제조공정의 특성과 제품 품질에 영향을 미치는지를 확인하기 위하여 미리 계획된 일정에 따라 실시하여야 한다.

④기계·설비 또는 시스템은 공정 밸리데이션 실시 전 적격성평가를 실시하여야 한다.

⑤공정 밸리데이션 실시 순서는 다음과 같다.

1. 실시대상의 선정 및 목적 설정

2. 목표로 하는 품질기준의 확인

3. 공정의 특성 확인 및 가동조건의 결정

4. 실시계획서의 작성

5. 제조 및 시험시설의 교정 및 적격성평가

6. 밸리데이션 실시

7. 실시결과의 수집･정리 및 분석

8. 결과의 종합평가 및 문서화

⑥제1항의 규정에도 불구하고 비무균 제제 품목으로서 밸리데이션을 실시한 품목과 제형, 주성분, 제조공정 및 제조시설이 동일한 경우는 밸리데이션을 생략 할 수 있다.

제6조(시험방법 밸리데이션 방법 등) ①시험방법 밸리데이션은 품목별로 실시하여야 한다.

②시험방법 밸리데이션 적용 범위는 다음과 같다.

1. 확인시험 : 원료 규격이 설정된 화학적 합성의약품등

2. 순도시험 : 불순물의 정량 및 한도시험

3. 정량시험 : 원료 또는 제품 중 유효성분, 제품 중 기타 특정 성분의 정량시험, 함량균일성 시험, 용출시험 중 분석법

③시험방법 밸리데이션 파라미터로는 특이성, 정확성, 정밀성, 검출한계, 정량한계, 직선성, 범위 및 완건성이 있고 각 시험방법의 목적에 맞는 밸리데이션 파라미터를 선정·평가 하여야 한다.

④주성분의 제조원 변경, 원료약품의 제조방법, 제제의 조성 및 시험방법이 변경되는 경우에는 재밸리데이션을 실시하여야 한다.

⑤제1항에도 불구하고 객관적이고 합리적인 입증자료가 있는 경우에는 품목별로 실시하지 아니 할 수 있다.

제7조(세척 밸리데이션 방법 등) ①세척 밸리데이션은 연속 제조한 3개 제조단위에 대하여 품목별로 실시하여야 한다.

②세척 밸리데이션은 기계·설비 등에 잔류하는 잔류물(전 작업의 의약품, 세척제 등)에 대하여 분석 가능하고 증명 할 수 있는 범위 내에서 허용 한계를 설정하여야 한다.

③세척 밸리데이션을 실시 하는 경우 잔류물이나 오염물질을 검출 할 수 있는 밸리데이션된 시험방법을 사용하여야 한다.

④세척 밸리데이션은 의약품과 직접 접촉하는 기계·설비 표면에 대하여 실시하여야 하며 제조공정 종료 후 기계·설비 세척을 시작하기 전까지 허용될 수 있는 기간과 세척 완료 상태가 유지될 수 있는 유효기간에 대한 사항을 포함하여야 한다.

⑤제1항에도 불구하고 객관적이고 합리적인 입증자료가 있는 경우에는 품목별로 실시하지 아니 할 수 있다.

제8조(제조지원설비 밸리데이션 방법 등) ①제조지원설비 밸리데이션은 기계·설비별로 실시하여야 한다.

②제조지원설비에 대해서는 그 사용 목적 및 적용범위를 구체적으로 설정하고 제4조에 규정되어 있는 적격성평가를 실시하여야 한다.

제9조(컴퓨터시스템 밸리데이션 방법 등) ①컴퓨터시스템 밸리데이션은 기계·설비·시스템별로 실시하여야 한다.

②컴퓨터시스템 공급자와 컴퓨터 및 관련 장비에 대하여 평가하여야 한다.

③시스템 설치가 완료된 후에는 제4조에 규정되어 있는 적격성평가를 실시하여야 하며 시스템에 따라 적격성평가의 범위를 결정하여야 한다.

④시스템 규격(System Specification) 및 기능 규격(Functional Specification)에 대하여 밸리데이션 하여야 한다.

⑤변경관리, 유지·보수, 교정, 보안성, 및 작업자에 대한 교육 등을 포함한 컴퓨터시스템 밸리데이션을 실시하여야 한다.

제10조(밸리데이션 책임자) 밸리데이션 책임자는 다음 각 호의 업무를 수행하여야 한다.

1. 밸리데이션 종합계획서 및 실시계획서 작성·변경에 관한 사항

2. 밸리데이션 실시에 관한 사항

3. 밸리데이션 보고서 작성, 결과판정 및 평가에 관한 사항

4. 밸리데이션 문서의 보관에 관한 사항

5. 기타 밸리데이션 실시에 관한 사항

제11조(문서) 밸리데이션 종합계획서･실시계획서 및 보고서는 다음 각 항목을 포함하여야 한다. 다만, 필요에 따라 추가 또는 생략할 수 있다.

1. 밸리데이션 종합계획서

가. 밸리데이션 방침

나. 밸리데이션 조직

다. 밸리데이션 대상 및 그에 대한 설명

라. 밸리데이션 실시계획서 양식

마. 밸리데이션 실시계획 및 일정

바. 변경관리

사. 기타 참고문헌

2. 밸리데이션 실시계획서

가. 밸리데이션 목적

나. 실시 예정 밸리데이션 종류(예 : 예측적, 동시적 등) 및 항목(예 : 멸균공정 등)

다. 처방, 기계․설비, 공정흐름도, 상세한 공정 및 중요공정의 변수 등

라. 검체채취, 시험항목 및 허용기준

마. 실시방법 및 판정기준

바. 실시기간

사. 실시 담당자의 성명

아. 기타 밸리데이션 실시 기준 근거 등 필요한 사항

3. 밸리데이션 보고서

가. 개요 및 기술적 고려사항

나. 실시결과

다. 실시계획서와 다른 사항이 있을 때 그에 대한 설명

라. 부적합에 대한 조치

마. 결론

제12조(위수탁제조·시험) ①위수탁 계약에 의하여 제조·시험되는 품목의 경우에는 수탁업소에서 실시하는 제조공정, 시험방법 및 세척 등에 대해서는 수탁업소가 밸리데이션을 실시하여야 한다.

②위탁업소는 수탁업소에서 실시한 밸리데이션에 대하여 관리․감독을 철저히 하여야 한다.

부    칙

제1조(시행일) 이 고시는 이 고시와 관련한 약사법 시행규칙이 그 효력이 발생하는 날부터 시행한다.

제2조(경과조치) ①이 고시 시행일 이전에 이 고시에 적합하게 실시한 밸리데이션 또는 적격성평가는 이 고시에 의한 것으로 본다.

② 이 고시 시행일 이전에 이미 허가(신고)된 품목이 이 고시에 적합하게 동시적 밸리데이션을 실시한 후 그 결과를 30일 이내 식품의약품안전청장에게 제출한 경우 제5조 내지 제9조의 규정에 의한 밸리데이션을 실시한 것으로 본다.

[별표 1]

중요공정(제5조 관련)

제 형 / 품질특성			무 균 성	함량균일성	용 출 성	순도 및 결정형
완제의약품등	무균제제	최종멸균제제	멸 균 공 정	용 해 공 정 혼합·용해공정 충 전 공 정	-	-
		무균조작제제	무균조작공정 여 과 공 정 무균충전공정 동결건조공정	용 해 공 정 혼합·용해공정 충 전 공 정	-	-
	비무균제제	고 형 제 제	-	혼 합 공 정 조 립 공 정 타 정 공 정 충 전 공 정	타 정 공 정 조 립 공 정 코 팅 공 정	-
		액 제	-	용 해 공 정 혼합·용해공정 충 전 공 정	-	-
		연고제, 크림제, 좌제 등	-	연 합 공 정 충 전 공 정	-	-
	기타제제	카타플라스마제	-	연 합 공 정 전 연 공 정	-	-
		에어로졸제제 등	-	충 전 공 정	-	-
원 료 의약품	무 균		멸 균 공 정 무균조작공정	-	-	최 종 정제공정
	비 무 균		-	-	-	최 종 정제공정